Ubiquitination of Rheb governs growth factor-induced mTORC1 activation
Ubiquitination of Rheb governs growth factor-induced mTORC1 activation
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Rheb 泛素化控制生长因子诱导的 mTORC1 激活
DOI：
10.1038/s41422-018-0120-9
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发表时间：
2019-02-01
期刊：
影响因子：
44.1
通讯作者：
Wang, Ping
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Deng, Lu;Chen, Lei;Wang, Ping
雷帕霉素 mTOR 复合物 1 (mTORC1) 的机制靶点在整合各种环境信号调节细胞生长和代谢中发挥着关键作用。 mTORC1 被招募到溶酶体，并通过与 GTP 结合的 Rheb GTPase 相互作用而被激活。然而，Rheb 活性的调节机制仍然很大程度上未知。在这里，我们证明泛素化控制 Rheb 的核苷酸结合状态。溶酶体锚定的 E3 连接酶 RNF152 催化 Rheb 泛素化并促进其与 TSC 复合物的结合。 EGF 通过 AKT 依赖性 USP4 磷酸化增强 Rheb 的去泛素化，导致 Rheb 从 TSC 复合物中释放。从功能上讲，Rheb 的泛素化与 mTORC1 介导的信号传导相关，从而调节肿瘤生长。因此，我们提出了一个机制模型，其中 Rheb 介导的 mTORC1 激活是由分别由 RNF152 和 USP4 催化的 Rheb 泛素化和去泛素化之间的动态相反行为决定的。
Mechanistic target of rapamycin mTOR complex 1 (mTORC1) plays a key role in the integration of various environmental signals to regulate cell growth and metabolism. mTORC1 is recruited to the lysosome where it is activated by its interaction with GTP-bound Rheb GTPase. However, the regulatory mechanism of Rheb activity remains largely unknown. Here, we show that ubiquitination governs the nucleotide-bound status of Rheb. Lysosome-anchored E3 ligase RNF152 catalyzes Rheb ubiquitination and promotes its binding to the TSC complex. EGF enhances the deubiquitination of Rheb through AKT-dependent USP4 phosphorylation, leading to the release of Rheb from the TSC complex. Functionally, ubiquitination of Rheb is linked to mTORC1-mediated signaling and consequently regulates tumor growth. Thus, we propose a mechanistic model whereby Rheb–mediated mTORC1 activation is dictated by a dynamic opposing act between Rheb ubiquitination and deubiquitination that are catalyzed by RNF152 and USP4 respectively.