A Thioredoxin reductive mechanism balances the oxidative protein import pathway in the intermembrane space of mitochondria
A Thioredoxin reductive mechanism balances the oxidative protein import pathway in the intermembrane space of mitochondria
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硫氧还蛋白还原机制平衡线粒体膜间隙中的氧化蛋白输入途径
DOI：
10.1101/2021.06.22.449413
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发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Cardenas-Rodriguez M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cardenas-Rodriguez M
线粒体的生物发生主要依赖于线粒体膜间隙的氧化折叠系统。然而，氧化能力需要通过还原途径来平衡，以获得最佳的线粒体适应性。在这里，我们报告说，胞质硫氧还蛋白机械履行这一关键的还原功能，通过非常规的进口途径在线粒体膜间隙（IMS）的双重定位。我们表明，硫氧还蛋白系统在IMS介导的线粒体生物合成和代谢状态的细胞通过NADPH的胞质池之间的一个迄今为止未知的通信的存在。通过与纯化组分的完全体外重建、输入测定和蛋白质相互作用分析的组合，我们发现IMS定位的硫氧还蛋白机制严格控制Mia40的氧化还原状态，Mia40是线粒体中MIA途径的关键参与者，从而确保最佳的线粒体生物发生。有趣的是，我们发现IMS硫氧还蛋白系统在结构不稳定的蛋白质逆行释放到胞质溶胶和保护免受氧化损伤中发挥了以前未知的作用，这两者都是线粒体监测和质量控制的关键机制。
Mitochondria biogenesis crucially depends on the oxidative folding system in the mitochondrial intermembrane space. The oxidative capacity needs however to be balanced by a reductive pathway for optimal mitochondrial fitness. Here we report that the cytosolic thioredoxin machinery fulfils this critical reductive function by dual localisation in the mitochondrial intermembrane space (IMS) via an unconventional import pathway. We show that the presence of the Thioredoxin system in the IMS mediates a hitherto unknown communication between mitochondria biogenesis and the metabolic state of the cell via the cytosolic pool of NADPH. By a combination of complete in vitro reconstitution with purified components, import assays and protein interaction analysis we find that the IMS-localised thioredoxin machinery critically controls the redox state of Mia40, the key player in the MIA pathway in mitochondria thereby ensuring optimal mitochondria biogenesis. Intriguingly, we find that the IMS thioredoxin system fulfils a previously unknown role in the retrograde release of structurally destabilised proteins into the cytosol and protection against oxidative damage, both of which serve as critical mechanisms of mitochondrial surveillance and quality control.
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