Activation and signaling mechanism revealed by GPR119-G(s) complex structures.
Activation and signaling mechanism revealed by GPR119-G(s) complex structures.
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GPR119-Gs复合物结构揭示的激活和信号传导机制
DOI：
10.1038/s41467-022-34696-6
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发表时间：
2022-11-17
影响因子：
16.6
通讯作者：
Qiao, Anna
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Qian, Yuxia;Wang, Jiening;Yang, Linlin;Liu, Yanru;Wang, Lina;Liu, Wei;Lin, Yun;Yang, Hong;Ma, Lixin;Ye, Sheng;Wu, Shan;Qiao, Anna
选择性靶向类大麻素受体的G蛋白偶联受体（GPCR）GPR119的激动剂有望用于治疗代谢紊乱，同时避免不良副作用。在此，我们展示了人源GPR119 - Gs信号复合物与AR231453和MBX - 2982结合的冷冻电镜（cryo - EM）结构，这两种化合物是已报道的GPR119的代表性激动剂。这些结构显示，跨膜结构域5（TM5）中保守的脯氨酸残基发生了一个氨基酸的位移，形成了一个向外的凸起，在细胞膜中部的TM4和TM5之间开辟出一个疏水腔，用于结合其内源性配体——单不饱和脂质代谢物。此外，我们观察到GPR119的胞内环1（ICL1）与Gβs之间存在一个盐桥。破坏该盐桥会消除GPR119的环磷酸腺苷（cAMP）生成，这表明Gβs在GPR119介导的信号传导中发挥着重要作用。我们的结构以及诱变研究，阐明了化学结构不同的激动剂的保守结合模式，并为受体激活和G蛋白偶联过程中的构象变化提供了深入见解。
选择性靶向GPR119的激动剂有望用于治疗代谢紊乱。在此，作者揭示GPR119采用了一种非典型的共有结构框架，具有一个扩展的配体结合口袋，可容纳化学结构不同的激动剂。
Agonists selectively targeting cannabinoid receptor-like G-protein-coupled receptor (GPCR) GPR119 hold promise for treating metabolic disorders while avoiding unwanted side effects. Here we present the cryo-electron microscopy (cryo-EM) structures of the human GPR119-Gs signaling complexes bound to AR231453 and MBX-2982, two representative agonists reported for GPR119. The structures reveal a one-amino acid shift of the conserved proline residue of TM5 that forms an outward bulge, opening up a hydrophobic cavity between TM4 and TM5 at the middle of the membrane for its endogenous ligands-monounsaturated lipid metabolites. In addition, we observed a salt bridge between ICL1 of GPR119 and Gβs. Disruption of the salt bridge eliminates the cAMP production of GPR119, indicating an important role of Gβs in GPR119-mediated signaling. Our structures, together with mutagenesis studies, illustrate the conserved binding mode of the chemically different agonists, and provide insights into the conformational changes in receptor activation and G protein coupling. Agonists selectively targeting GPR119 hold promise for treating metabolic disorders. Here, authors reveal that GPR119 adopts a non-canonical consensus structural scaffold with an extended ligand-binding pocket for chemically different agonists.
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影响因子：
64.8
作者：
Jumper J;Evans R;Pritzel A;Green T;Figurnov M;Ronneberger O;Tunyasuvunakool K;Bates R;Žídek A;Potapenko A;Bridgland A;Meyer C;Kohl SAA;Ballard AJ;Cowie A;Romera-Paredes B;Nikolov S;Jain R;Adler J;Back T;Petersen S;Reiman D;Clancy E;Zielinski M;Steinegger M;Pacholska M;Berghammer T;Bodenstein S;Silver D;Vinyals O;Senior AW;Kavukcuoglu K;Kohli P;Hassabis D
通讯作者：
Hassabis D
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
64.8
作者：
Choe, Hui-Woog;Kim, Yong Ju;Ernst, Oliver P.
通讯作者：
Ernst, Oliver P.
影响因子：
64.8
作者：
Huang W;Manglik A;Venkatakrishnan AJ;Laeremans T;Feinberg EN;Sanborn AL;Kato HE;Livingston KE;Thorsen TS;Kling RC;Granier S;Gmeiner P;Husbands SM;Traynor JR;Weis WI;Steyaert J;Dror RO;Kobilka BK
通讯作者：
Kobilka BK
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH