Structural biology. Structural basis for Notch1 engagement of Delta-like 4.
Structural biology. Structural basis for Notch1 engagement of Delta-like 4.
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DOI：
10.1126/science.1261093
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发表时间：
2015-02-20
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Garcia KC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Luca VC;Jude KM;Pierce NW;Nachury MV;Fischer S;Garcia KC
Notch受体通过参与锯齿状和Delta样蛋白(Dll)来指导哺乳动物细胞的命运决定。Notch1-DLL4复合体相互作用区的2.3埃分辨晶体结构显示了在Notch1 O-连接糖基化辅助下的两个位点的反平行结合取向。NOTCH1表皮生长因子样重复序列11和12分别与DLL4的Delta/Serrate/Lag-2(DSL)结构域和N端的Notch配体(MNNL)结构域模块相互作用。Notch1上的苏氨酸和丝氨酸残基被O-岩藻糖和O-葡萄糖功能化，它们通过与DLL4上的残基进行特定和必要的接触而充当替代氨基酸。O-葡聚糖在Notch1配体结合中的直接化学作用的阐明表明，通过依赖于其配体结合位点的翻译后修饰，Notch蛋白将其功能与发育调节的生物合成途径联系起来。
Notch receptors guide mammalian cell fate decisions by engaging the proteins Jagged and Delta-like (DLL). The 2.3 angstrom resolution crystal structure of the interacting regions of the Notch1-DLL4 complex reveals a two-site, antiparallel binding orientation assisted by Notch1 O-linked glycosylation. Notch1 epidermal growth factor–like repeats 11 and 12 interact with the DLL4 Delta/Serrate/Lag-2 (DSL) domain and module at the N-terminus of Notch ligands (MNNL) domains, respectively. Threonine and serine residues on Notch1 are functionalized with O-fucose and O-glucose, which act as surrogate amino acids by making specific, and essential, contacts to residues on DLL4. The elucidation of a direct chemical role for O-glycans in Notch1 ligand engagement demonstrates how, by relying on posttranslational modifications of their ligand binding sites, Notch proteins have linked their functional capacity to developmentally regulated biosynthetic pathways.
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