Immune-mediated pore-forming pathways induce cellular hypercitrullination and generate citrullinated autoantigens in rheumatoid arthritis.
Immune-mediated pore-forming pathways induce cellular hypercitrullination and generate citrullinated autoantigens in rheumatoid arthritis.
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免疫介导的孔形成途径会引起细胞过度乳腺癌，并在类风湿关节炎中产生柠檬酸的自身抗原。
DOI：
10.1126/scitranslmed.3006869
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发表时间：
2013-10-30
影响因子：
17.1
通讯作者：
Andrade F
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Romero V;Fert-Bober J;Nigrovic PA;Darrah E;Haque UJ;Lee DM;van Eyk J;Rosen A;Andrade F
瓜氨酸蛋白抗原的自身抗体是类风湿性关节炎 (RA) 的特异性标志物。尽管蛋白质瓜氨酸化可以通过细胞中的多种刺激来激活，但仍不清楚哪些刺激产生了 RA 中主要的瓜氨酸化自身抗原。在这些研究中，我们发现 RA 滑液细胞具有不寻常的瓜氨酸化模式，在广泛的分子量范围内蛋白质均出现明显的瓜氨酸化，我们将其称为细胞过度瓜氨酸化。尽管组蛋白瓜氨酸化是中性粒细胞激活和死亡过程中的常见事件，由不同途径（包括细胞凋亡、NETosis 和坏死性凋亡/自噬）诱导，但这些刺激不会诱导过度瓜氨酸化。然而，显着的过度瓜氨酸化是由两种免疫介导的膜溶解途径诱导的，由穿孔素和膜攻击复合物（MAC）介导，它们在 RA 关节中活跃，并且在 RA 发病机制中具有重要意义。我们进一步证明，中性粒细胞上的穿孔素和 MAC 活性产生了 RA 瓜氨酸自身抗原的特征。这些数据表明，补体和穿孔素活性期间肽基精氨酸脱亚胺酶的激活可能是 RA 中瓜氨酸自身抗原产生的核心。这些途径可能适合监测和治疗调节。
Autoantibodies to citrullinated protein antigens are specific markers of rheumatoid arthritis (RA). Although protein citrullination can be activated by numerous stimuli in cells, it remains unclear which of these produce the prominent citrullinated autoantigens targeted in RA. In these studies, we show that RA synovial fluid cells have an unusual pattern of citrullination with marked citrullination of proteins across the broad range of molecular weights, which we term cellular hypercitrullination. Although histone citrullination is a common event during neutrophil activation and death induced by different pathways including apoptosis, NETosis, and necroptosis/autophagy, hypercitrullination is not induced by these stimuli. However, marked hypercitrullination is induced by two immune-mediated membranolytic pathways, mediated by perforin and the membrane attack complex (MAC), which are active in the RA joint and of importance in RA pathogenesis. We further demonstrate that perforin and MAC activity on neutrophils generate the profile of citrullinated autoantigens characteristic of RA. These data suggest that activation of peptidylarginine deiminases during complement and perforin activity may be at the core of citrullinated autoantigen production in RA. These pathways may be amenable to monitoring and therapeutic modulation.
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DOI：
10.1073/pnas.97.16.9234
发表时间：
2000-08-01
影响因子：
11.1
作者：
Ditzel, HJ;Masaki, Y;Burton, DR
通讯作者：
Burton, DR
影响因子：
32.4
作者：
Keefe, D;Shi, LF;Lieberman, J
通讯作者：
Lieberman, J
影响因子：
--
作者：
Andrade, F;Casciola-Rosen, LA;Rosen, A
通讯作者：
Rosen, A
影响因子：
4.4
作者：
Ballanti, Eleonora;Perricone, Carlo;Perricone, Roberto
通讯作者：
Perricone, Roberto
DOI：
10.1016/0021-9681(63)90082-1
发表时间：
1963-01-01
期刊：
JOURNAL OF CHRONIC DISEASES
影响因子：
--
作者：
BOYLE, AJ;MCCANN, DS;MOSHER, RE
通讯作者：
MOSHER, RE