HIV relies on neddylation for ubiquitin ligase-mediated functions.
HIV relies on neddylation for ubiquitin ligase-mediated functions.
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DOI：
10.1186/1742-4690-10-138
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发表时间：
2013-11-18
期刊：
影响因子：
3.3
通讯作者：
de Noronha CM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Nekorchuk MD;Sharifi HJ;Furuya AK;Jellinger R;de Noronha CM
HIV 和 SIV 通过篡夺 Cullin-RING E3 泛素连接酶 (CRL) 来击败抗病毒蛋白，并可能通过这些酶影响其他细胞过程。 HIV-2 病毒蛋白 X (Vpx) 与含有 cullin4 的 CRL4 复合物结合，消耗抗病毒蛋白 SAMHD1。 HIV-1 和 HIV-2 表达的 Vif 利用 cullin5 泛素连接酶复合物来标记抗病毒蛋白 APOBEC3G 以进行破坏。 HIV-1 的病毒蛋白 R (Vpr) 与 CRL4 泛素连接酶复合物组装，以消耗尿嘧啶-N-糖基化酶 2 (UNG2)。泛素样蛋白侧链 NEDD8 的共价连接可功能性地激活所有这些过程所共有的 cullin。分别在 APOBEC3G 和 SAMHD1 存在的情况下测试了 HIV-1 和 HIV-2 感染性中 neddylation 的要求。进一步探讨了 HIV-1 Vpr 介导的 UNG2 耗竭中对 neddylation 的需求。 MLN4924（一种腺苷氨基磺酸盐类似物，可阻碍 NEDD8 激活酶 NAE1）治疗，可阻断 cullin4A (CUL4A) 的neddylation。即使 Vif 表达，该抑制剂也能在 APOBEC3G 存在的情况下阻碍 HIV-1 感染，并且在 SAMHD1 和 Vpx 存在的情况下阻止 HIV-2 感染。与这些发现一致的是，MLN4924 阻止了表达 Vpx 的 HIV-2 感染的巨噬细胞中 Vpx 介导的 SAMHD1 消耗，以及 HIV-1 Vif 介导的 APOBEC3G 破坏。它还阻止了 Vpr 介导的 UNG2 从感染 HIV-1 的细胞中消除。 Neddylation 在 HIV-1 和 HIV-2 感染中发挥着重要作用。这一观察结果与基于 cullin 的泛素连接酶在克服细胞抗病毒防御中发挥的重要作用是一致的。
HIV and SIV defeat antiviral proteins by usurping Cullin-RING E3 ubiquitin ligases (CRLs) and likely influence other cellular processes through these as well. HIV-2 viral protein X (Vpx) engages the cullin4-containing CRL4 complex to deplete the antiviral protein SAMHD1. Vif expressed by HIV-1 and HIV-2 taps a cullin5 ubiquitin ligase complex to mark the antiviral protein APOBEC3G for destruction. Viral Protein R of HIV-1 (Vpr) assembles with the CRL4 ubiquitin ligase complex to deplete uracil-N-glycosylase2 (UNG2). Covalent attachment of the ubiquitin-like protein side-chain NEDD8 functionally activates cullins which are common to all of these processes. The requirement for neddylation in HIV-1 and HIV-2 infectivity was tested in the presence of APOBEC3G and SAMHD1 respectively. Further the need for neddylation in HIV-1 Vpr-mediated depletion of UNG2 was probed. Treatment with MLN4924, an adenosine sulfamate analog which hinders the NEDD8 activating enzyme NAE1, blocked neddylation of cullin4A (CUL4A). The inhibitor hindered HIV-1 infection in the presence of APOBEC3G, even when Vif was expressed, and it stopped HIV-2 infection in the presence of SAMHD1 and Vpx. Consistent with these findings, MLN4924 prevented Vpx-mediated depletion of SAMHD1 in macrophages infected with Vpx-expressing HIV-2, as well as HIV-1 Vif-mediated destruction of APOBEC3G. It also stemmed Vpr-mediated UNG2 elimination from cells infected with HIV-1. Neddylation plays an important role in HIV-1 and HIV-2 infection. This observation is consistent with the essential parts that cullin-based ubiquitin ligases play in overcoming cellular anti-viral defenses.
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