Up-regulation of NADPH oxidase-mediated redox signaling contributes to the loss of barrier function in KRIT1 deficient endothelium.
Up-regulation of NADPH oxidase-mediated redox signaling contributes to the loss of barrier function in KRIT1 deficient endothelium.
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DOI：
10.1038/s41598-017-08373-4
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发表时间：
2017-08-15
影响因子：
4.6
通讯作者：
Glading AJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Goitre L;DiStefano PV;Moglia A;Nobiletti N;Baldini E;Trabalzini L;Keubel J;Trapani E;Shuvaev VV;Muzykantov VR;Sarelius IH;Retta SF;Glading AJ
细胞内支架KRIT1/CCM1是一种公认的血管屏障功能调节因子。KRIT1基因缺失会导致微血管屏障功能降低，从而导致脑海绵状血管畸形(CCM)的发生。然而，KRIT1的缺失如何导致随后的屏障功能缺陷仍未确定。以前的研究表明，KRIT1的缺失增加了活性氧(ROS)的产生，并加剧了几种炎性刺激引发的血管通透性，但不包括肿瘤坏死因子−α。我们现在证明，内皮ROS的产生直接导致KRIT1缺陷动物和细胞屏障功能的丧失，因为体内显微镜显示，靶向抗氧化酶逆转了KRIT1杂合子小鼠通透性的增加。修复氧化还原状态可恢复KRIT1缺陷小动脉对肿瘤坏死因子-α的反应性，但不能恢复小静脉。在体外，KRIT1缺失通过NADPH氧化酶信号途径增加内皮细胞ROS的产生，上调NOX4的表达，并促进NF-κB依赖的启动子活性。重组酵母菌草原胺I，一种抗氧化剂和NF-κB信号的抑制剂，拯救了KRIT1缺陷细胞的屏障功能。然而，作为对肿瘤坏死因子-α的反应，KRIT1的缺失抑制了ROS的产生。综上所述，我们的数据表明，ROS信号在KRIT1基因缺失后屏障功能丧失中起关键作用。
The intracellular scaffold KRIT1/CCM1 is an established regulator of vascular barrier function. Loss of KRIT1 leads to decreased microvessel barrier function and to the development of the vascular disorder Cerebral Cavernous Malformation (CCM). However, how loss of KRIT1 causes the subsequent deficit in barrier function remains undefined. Previous studies have shown that loss of KRIT1 increases the production of reactive oxygen species (ROS) and exacerbates vascular permeability triggered by several inflammatory stimuli, but not TNF−α. We now show that endothelial ROS production directly contributes to the loss of barrier function in KRIT1 deficient animals and cells, as targeted antioxidant enzymes reversed the increase in permeability in KRIT1 heterozygous mice as shown by intravital microscopy. Rescue of the redox state restored responsiveness to TNF-α in KRIT1 deficient arterioles, but not venules. In vitro, KRIT1 depletion increased endothelial ROS production via NADPH oxidase signaling, up-regulated Nox4 expression, and promoted NF-κB dependent promoter activity. Recombinant yeast avenanthramide I, an antioxidant and inhibitor of NF-κB signaling, rescued barrier function in KRIT1 deficient cells. However, KRIT1 depletion blunted ROS production in response to TNF-α. Together, our data indicate that ROS signaling is critical for the loss of barrier function following genetic deletion of KRIT1.
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影响因子：
37.8
作者：
Chen Z;Wen L;Martin M;Hsu CY;Fang L;Lin FM;Lin TY;Geary MJ;Geary GG;Zhao Y;Johnson DA;Chen JW;Lin SJ;Chien S;Huang HD;Miller YI;Huang PH;Shyy JY
通讯作者：
Shyy JY
DOI：
10.1152/ajplung.00109.2014
发表时间：
2016-04-01
影响因子：
4.9
作者：
Cho, Rou-Ling;Yang, Chien-Chung;Yang, Chuen-Mao
通讯作者：
Yang, Chuen-Mao
影响因子：
--
作者：
HUXLEY, VH;CURRY, FE;ADAMSON, RH
通讯作者：
ADAMSON, RH
影响因子：
4.2
作者：
Han J;Shuvaev VV;Muzykantov VR
通讯作者：
Muzykantov VR
影响因子：
4.8
作者：
DiStefano, Peter V.;Kuebel, Julia M.;Glading, Angela J.
通讯作者：
Glading, Angela J.