Synthesis of selective PAK4 inhibitors for lung metastasis of lung cancer and melanoma cells.
Synthesis of selective PAK4 inhibitors for lung metastasis of lung cancer and melanoma cells.
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肺癌和黑色素瘤细胞肺转移选择性PAK4抑制剂的合成
DOI：
10.1016/j.apsb.2022.02.029
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发表时间：
2022-06
影响因子：
14.5
通讯作者：
Cheng, Maosheng
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Song, Peilu;Zhao, Fan;Li, Dahong;Qu, Jiqiang;Yao, Miao;Su, Yuan;Wang, Hanxun;Zhou, Miaomiao;Wang, Yujie;Gao, Yinli;Li, Feng;Zhao, Dongmei;Zhang, Fengjiao;Rao, Yu;Xia, Mingyu;Li, Haitao;Wang, Jian;Cheng, Maosheng
p21激活激酶4（PAK 4）是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，对癌症进展至关重要。在X射线晶体学和基于结构的优化的指导下，我们报道了一个新的亚系列的C-3-取代的6-乙炔基-1H-吲哚衍生物，其对II组PAKs显示出高潜力和特异性。在这些抑制剂中，化合物55表现出优异的抑制活性和激酶选择性，对肺癌细胞系A549和黑色素瘤细胞系B16显示出上级的抗迁移和抗侵袭特性。化合物55表现出有效的体内抗肿瘤转移功效，在A549或B16-BL 6肺转移模型中分别具有超过80%和90%的肺转移抑制。进一步的机制研究表明，化合物55减轻TGF-β1诱导的上皮-间充质转化（EMT）。6-乙炔基-1H-吲哚衍生物55是一种有效的选择性PAK 4抑制剂（Ki = 10.2 nmol/L），可有效抑制A549或B16-BL 6细胞的肺转移。
The p21 activated kinase 4 (PAK4) is serine/threonine protein kinase that is critical for cancer progression. Guided by X-ray crystallography and structure-based optimization, we report a novel subseries of C-3-substituted 6-ethynyl-1H-indole derivatives that display high potential and specificity towards group II PAKs. Among these inhibitors, compound 55 exhibited excellent inhibitory activity and kinase selectivity, displayed superior anti-migratory and anti-invasive properties against the lung cancer cell line A549 and the melanoma cell line B16. Compound 55 exhibited potent in vivo antitumor metastatic efficacy, with over 80% and 90% inhibition of lung metastasis in A549 or B16-BL6 lung metastasis models, respectively. Further mechanistic studies demonstrated that compound 55 mitigated TGF-β1-induced epithelial-mesenchymal transition (EMT). 6-Ethynyl-1H-indole derivative 55 is a potent and selective PAK4 inhibitor (Ki = 10.2 nmol/L), which effectively inhibits lung metastasis in A549 or B16-BL6 cells.
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P21 激活激酶 4 的过度表达与非小细胞肺癌的不良预后相关，并促进迁移和侵袭
DOI：
10.1186/s13046-015-0165-2
发表时间：
2015-05-15
期刊：
Journal of experimental & clinical cancer research : CR
影响因子：
--
作者：
Cai S;Ye Z;Wang X;Pan Y;Weng Y;Lao S;Wei H;Li L
通讯作者：
Li L
PAK 激酶的结构、生物化学和生物学
影响因子：
3.5
作者：
Kumar R;Sanawar R;Li X;Li F
通讯作者：
Li F
影响因子：
11.4
作者：
Abo, A;Qu, J;Minden, A
通讯作者：
Minden, A
影响因子：
22.7
作者：
Abril-Rodriguez G;Torrejon DY;Liu W;Zaretsky JM;Nowicki TS;Tsoi J;Puig-Saus C;Baselga-Carretero I;Medina E;Quist MJ;Garcia AJ;Senapedis W;Baloglu E;Kalbasi A;Cheung-Lau G;Berent-Maoz B;Comin-Anduix B;Hu-Lieskovan S;Wang CY;Grasso CS;Ribas A
通讯作者：
Ribas A
影响因子：
4.8
作者：
Callow, MG;Clairvoyant, F;Smeal, T
通讯作者：
Smeal, T