Matrix metalloproteinase processing of PTHrP yields a selective regulator of osteogenesis, PTHrP(1-17).
Matrix metalloproteinase processing of PTHrP yields a selective regulator of osteogenesis, PTHrP(1-17).
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作者：
Frieling JS;Shay G;Izumi V;Aherne ST;Saul RG;Budzevich M;Koomen J;Lynch CC
甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)是骨吸收的重要调节因子，可促进骨骼恶性肿瘤的骨溶解。在这里，我们报道了成熟的PTHrP1-36激素被基质金属蛋白酶处理产生稳定的产物PTHrP1-17。PTHrP1-17保留了通过PTH1R诱导钙通量和ERK磷酸化的能力，但不能产生环状AMP或CREB磷酸化。值得注意的是，PTHrP1-17在体外促进成骨细胞迁移和矿化，全身应用PTHrP1-17可促进体内异位骨形成。此外，与PTHrP1-36相比，PTHrP1-17在体外或体内不影响破骨细胞的形成/功能。最后，使用PTHrP1-17特异性抗体的免疫沉淀-质谱分析证实，PTHrP1-17确实是由癌细胞产生的。因此，基质金属蛋白酶指导的PTHrP的处理使成熟激素的溶骨功能失效，以促进成骨，表明该回路在正常和疾病情况下的骨重建中发挥重要作用。
Parathyroid hormone-related protein (PTHrP) is a critical regulator of bone resorption and augments osteolysis in skeletal malignancies. Here we report that the mature PTHrP1–36 hormone is processed by matrix metalloproteinases to yield a stable product, PTHrP1–17. PTHrP1–17 retains the ability to signal through PTH1R to induce calcium flux and ERK phosphorylation but not cyclic AMP production or CREB phosphorylation. Notably, PTHrP1–17 promotes osteoblast migration and mineralization in vitro, and systemic administration of PTHrP1–17 augments ectopic bone formation in vivo. Further, in contrast to PTHrP1–36, PTHrP1–17 does not affect osteoclast formation/function in vitro or in vivo. Finally, immunoprecipitation-mass spectrometry analyses using PTHrP1–17-specific antibodies establish that PTHrP1–17 is indeed generated by cancer cells. Thus, matrix metalloproteinase-directed processing of PTHrP disables the osteolytic functions of the mature hormone to promote osteogenesis, indicating important roles for this circuit in bone remodelling in normal and disease contexts.
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影响因子：
4.4
作者：
Anderson, NL;Anderson, NG;Pearson, TW
通讯作者：
Pearson, TW
影响因子：
6.6
作者：
Cramer, SD;Chen, ZX;Peehl, DM
通讯作者：
Peehl, DM
影响因子：
4.6
作者：
Cook LM;Araujo A;Pow-Sang JM;Budzevich MM;Basanta D;Lynch CC
通讯作者：
Lynch CC
DOI：
10.1124/jpet.112.199752
发表时间：
2013-06-01
影响因子：
3.5
作者：
Cupp, Meghan E.;Nayak, Surendra K.;Thomsen, William J.
通讯作者：
Thomsen, William J.
影响因子：
6.2
作者：
Jilka, RL;Weinstein, RS;Manolagas, SC
通讯作者：
Manolagas, SC