Mutations in alpha-tubulin cause abnormal neuronal migration in mice and lissencephaly in humans.
Mutations in alpha-tubulin cause abnormal neuronal migration in mice and lissencephaly in humans.
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DOI：
10.1016/j.cell.2006.12.017
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发表时间：
2007-01-12
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Flint J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Keays DA;Tian G;Poirier K;Huang GJ;Siebold C;Cleak J;Oliver PL;Fray M;Harvey RJ;Molnár Z;Piñon MC;Dear N;Valdar W;Brown SD;Davies KE;Rawlins JN;Cowan NJ;Nolan P;Chelly J;Flint J
哺乳动物大脑的发育依赖于广泛的神经元迁移。在小鼠和人类中，影响神经元迁移的突变导致大脑结构的异常分层，并伴有相关的行为缺陷。在这里，我们报告了一个过度活跃的N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）诱导的小鼠突变体的海马和皮层的层状结构异常，伴随着受损的神经元迁移的鉴定。我们发现致病突变位于α-1微管蛋白（Tuba 1）的鸟苷三磷酸（GTP）结合口袋中，并影响微管蛋白异源二聚体的形成。与现有无脑回畸形小鼠模型的表型相似性使我们筛选出一组发育性脑异常的患者。我们确定了两名TUBA 3（Tuba 1的人类同源物）新发突变的患者。本研究证明了ENU诱变在小鼠中作为发现人类神经发育障碍基础的一种手段的实用性。
The development of the mammalian brain is dependent on extensive neuronal migration. Mutations in mice and humans that affect neuronal migration result in abnormal lamination of brain structures with associated behavioral deficits. Here, we report the identification of a hyperactive N-ethyl-N-nitrosourea (ENU)-induced mouse mutant with abnormalities in the laminar architecture of the hippocampus and cortex, accompanied by impaired neuronal migration. We show that the causative mutation lies in the guanosine triphosphate (GTP) binding pocket of α-1 tubulin (Tuba1) and affects tubulin heterodimer formation. Phenotypic similarity with existing mouse models of lissencephaly led us to screen a cohort of patients with developmental brain anomalies. We identified two patients with de novo mutations in TUBA3, the human homolog of Tuba1. This study demonstrates the utility of ENU mutagenesis in the mouse as a means to discover the basis of human neurodevelopmental disorders.
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