Therapeutics potentiating microglial p21-Nrf2 axis can rescue neurodegeneration caused by neuroinflammation.
Therapeutics potentiating microglial p21-Nrf2 axis can rescue neurodegeneration caused by neuroinflammation.
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DOI：
10.1126/sciadv.abc1428
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发表时间：
2020-11
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
Hagiwara M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Nakano-Kobayashi A;Fukumoto A;Morizane A;Nguyen DT;Le TM;Hashida K;Hosoya T;Takahashi R;Takahashi J;Hori O;Hagiwara M
可以激活小胶质Nrf2通路的新疗法有助于神经炎症条件下的神经元存活。神经退行性疾病是由进行性神经元丧失引起的，目前还没有完全的治疗方法。神经炎症是神经退行性疾病的共同特征，与神经退行性疾病的进展有关。小胶质细胞激活失调引起神经炎症，并已成为治疗策略中的治疗靶点。在这里，我们确定了新的治疗候选药物ALGERNON2（改变的神经元生成2），并在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱导的帕金森病模型中证明，ALGERNON2抑制了促炎细胞因子的产生，并挽救了神经退行性变。ALGERNON2稳定cyclinD1/p21复合物，导致核因子红细胞2相关因子2 （Nrf2）上调，这有助于抗氧化和抗炎反应。值得注意的是，在其他神经炎症条件下，如将诱导多能干细胞衍生的多巴胺能神经元移植到小鼠大脑中，ALGERNON2提高了神经元的存活率。总之，我们提出p21-Nrf2通路的小胶质增强可以促进神经元存活，并为神经炎症引发的神经变性提供新的治疗潜力。
Novel therapeutics that can activate the microglial Nrf2 pathway contribute to neuronal survival in neuroinflammatory conditions. Neurodegenerative disorders are caused by progressive neuronal loss, and there is no complete treatment available yet. Neuroinflammation is a common feature across neurodegenerative disorders and implicated in the progression of neurodegeneration. Dysregulated activation of microglia causes neuroinflammation and has been highlighted as a treatment target in therapeutic strategies. Here, we identified novel therapeutic candidate ALGERNON2 (altered generation of neurons 2) and demonstrate that ALGERNON2 suppressed the production of proinflammatory cytokines and rescued neurodegeneration in a 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)–induced Parkinson’s disease model. ALGERNON2 stabilized cyclinD1/p21 complex, leading to up-regulation of nuclear factor erythroid 2–related factor 2 (Nrf2), which contributes to antioxidative and anti-inflammatory responses. Notably, ALGERNON2 enhanced neuronal survival in other neuroinflammatory conditions such as the transplantation of induced pluripotent stem cell–derived dopaminergic neurons into murine brains. In conclusion, we present that the microglial potentiation of the p21-Nrf2 pathway can contribute to neuronal survival and provide novel therapeutic potential for neuroinflammation-triggered neurodegeneration.
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影响因子：
5.9
作者：
Doi, Daisuke;Samata, Bumpei;Katsukawa, Mitsuko;Kikuchi, Tetsuhiro;Morizane, Asuka;Ono, Yuichi;Sekiguchi, Kiyotoshi;Nakagawa, Masato;Parmar, Malin;Takahashi, Jun
通讯作者：
Takahashi, Jun
影响因子：
5.3
作者：
Fernández-Arjona MDM;Grondona JM;Granados-Durán P;Fernández-Llebrez P;López-Ávalos MD
通讯作者：
López-Ávalos MD
影响因子：
5.3
作者：
Itoh, K;Mochizuki, M;Yamamoto, M
通讯作者：
Yamamoto, M
影响因子：
4.8
作者：
Liu, Fei;Liang, Zhihou;Gong, Cheng-Xin
通讯作者：
Gong, Cheng-Xin
影响因子：
10.5
作者：
Itoh, K;Wakabayashi, N;Yamamoto, M
通讯作者：
Yamamoto, M