CD8(+) tissue-resident memory T cells promote liver fibrosis resolution by inducing apoptosis of hepatic stellate cells.
CD8(+) tissue-resident memory T cells promote liver fibrosis resolution by inducing apoptosis of hepatic stellate cells.
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CD8(+)组织驻留记忆T细胞通过诱导肝星状细胞的凋亡促进肝纤维化的消退。
DOI：
10.1038/s41467-021-24734-0
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发表时间：
2021-07-22
影响因子：
16.6
通讯作者：
Nakamoto N
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Koda Y;Teratani T;Chu PS;Hagihara Y;Mikami Y;Harada Y;Tsujikawa H;Miyamoto K;Suzuki T;Taniki N;Sujino T;Sakamoto M;Kanai T;Nakamoto N
非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 是慢性肝病的主要原因，可进展为肝纤维化。最近的临床进展表明肝纤维化具有可逆性，但 NASH 消退的细胞和分子机制仍不清楚。在这里，使用小鼠饮食诱导的 NASH 和随后的解决模型，我们证明了 CD8+ 组织驻留记忆 CD8+ T (CD8+ Trm) 细胞在解决肝纤维化中的直接作用。单细胞转录组分析和 FACS 分析显示 NASH 缓解肝脏中 CD69+CD103−CD8+ Trm 细胞富集。由组织 IL-15 维持的肝脏 CD8+ Trm 细胞的减少显着延迟了纤维化的消退，而这些细胞的过继转移可以保护小鼠免受纤维化进展。在溶解过程中，CD8+ Trm 细胞以 CCR5 依赖性方式吸引肝星状细胞 (HSC)，并使活化的 HSC 易于发生 FasL-Fas 介导的细胞凋亡。 NASH 患者的组织学评估显示纤维化区域存在 CD69+CD8+ Trm 丰度，进一步支持了它们在人类中的作用。这些结果强调了肝脏 CD8+ Trm 在纤维化消退中的不确定作用。非酒精性脂肪性肝炎消退的细胞和分子机制仍不完全清楚。在这里，作者报告了一项基于单细胞的分析，该分析鉴定了 CD8+组织驻留记忆 T 细胞，这些 T 细胞可能通过 Fas 介导的细胞毒性消除肝星状细胞，从而有助于解决肝纤维化。
Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) is a leading cause of chronic liver disease that can progress to liver fibrosis. Recent clinical advance suggests a reversibility of liver fibrosis, but the cellular and molecular mechanisms underlying NASH resolution remain unclarified. Here, using a murine diet-induced NASH and the subsequent resolution model, we demonstrate direct roles of CD8+ tissue-resident memory CD8+ T (CD8+ Trm) cells in resolving liver fibrosis. Single-cell transcriptome analysis and FACS analysis revealed CD69+CD103−CD8+ Trm cell enrichment in NASH resolution livers. The reduction of liver CD8+ Trm cells, maintained by tissue IL-15, significantly delayed fibrosis resolution, while adoptive transfer of these cells protected mice from fibrosis progression. During resolution, CD8+ Trm cells attracted hepatic stellate cells (HSCs) in a CCR5-dependent manner, and predisposed activated HSCs to FasL-Fas-mediated apoptosis. Histological assessment of patients with NASH revealed CD69+CD8+ Trm abundance in fibrotic areas, further supporting their roles in humans. These results highlight the undefined role of liver CD8+ Trm in fibrosis resolution. The cellular and molecular mechanisms underlying the resolution of non-alcoholic steatohepatitis remain incompletely understood. Here the authors report a single cell-based analysis that identified CD8 + tissue-resident memory T cells, which contribute to resolution of liver fibrosis potentially via elimination of hepatic stellate cells through Fas-mediated cytotoxicity.
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