Endothelial damage and dysfunction in acute graft-versus-host disease.
Endothelial damage and dysfunction in acute graft-versus-host disease.
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DOI：
10.3324/haematol.2020.253716
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发表时间：
2021-08-01
期刊：
影响因子：
10.1
通讯作者：
Penack O
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cordes S;Mokhtari Z;Bartosova M;Mertlitz S;Riesner K;Shi Y;Mengwasser J;Kalupa M;McGeary A;Schleifenbaum J;Schrezenmeier J;Bullinger L;Diaz-Ricart M;Palomo M;Carrreras E;Beutel G;Schmitt CP;Beilhack A;Penack O
临床研究表明，急性移植物抗宿主病（aGvHD）的发展和严重程度可能涉及内皮功能障碍和损伤。因此，我们发现在严重aGvHD患者的十二指肠和结肠粘膜活检中，凋亡的caspase 3阳性血管百分比增加。在小鼠实验性aGvHD中，我们检测到严重的微结构内皮损伤和内皮周细胞覆盖减少，并伴有内皮紧密连接蛋白表达减少，导致aGvHD靶器官内皮渗漏增加。肠道aGvHD时，结肠血管结构发生改变，表现为血管分支增加，血管直径增大。由于最近的数据表明内皮相关因子与类固醇难治性aGvHD （SR-aGvHD）相关，我们分析了SR-aGvHD的人类活检和小鼠组织。我们发现了广泛的组织损伤，但在靶器官中有低水平的同种反应性t细胞浸润，这为t细胞独立的SR-aGvHD治疗策略提供了理论依据。因此，我们在体外测试了内皮保护PDE5抑制剂西地那非，它可以减少内皮细胞的凋亡并提高内皮细胞的代谢活性。因此，在实验性SR-aGvHD期间，西地那非治疗提高了生存率并减少了靶器官损伤。我们的研究结果表明，在aGvHD期间，血管系统存在广泛的损伤、结构改变和功能障碍。内皮保护剂的治疗干预是一种有吸引力的方法，以补充目前的抗炎治疗方案的SR-aGvHD。
Clinical studies have suggested a potential involvement of endothelial dysfunction and damage in the development and severity of acute graft-versus-host disease (aGvHD). Accordingly, we found an increased percentage of apoptotic caspase 3 positive blood vessels in duodenal and colonic mucosa biopsies of patients with severe aGvHD. In murine experimental aGvHD, we detected severe microstructural endothelial damage and reduced endothelial pericyte coverage accompanied by reduced expression of endothelial tight junction proteins leading to increased endothelial leakage in aGvHD target organs. During intestinal aGvHD, colonic vasculature structurally changed, reflected by increased vessel branching and vessel diameter. As recent data demonstrated an association of endothelium-related factors and steroid refractory aGvHD (SR-aGvHD), we analyzed human biopsies and murine tissues from SR-aGvHD. We found extensive tissue damage but low levels of alloreactive T-cell infiltration in target organs, providing the rationale for T-cell independent SR-aGvHD treatment strategies. Consequently, we tested the endothelium-protective PDE5 inhibitor sildenafil, which reduced apoptosis and improved metabolic activity of endothelial cells in vitro. Accordingly, sildenafil treatment improved survival and reduced target organ damage during experimental SR-aGvHD. Our results demonstrate extensive damage, structural changes, and dysfunction of the vasculature during aGvHD. Therapeutic intervention by endothelium- protecting agents is an attractive approach for SR-aGvHD complementing current anti-inflammatory treatment options.
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影响因子：
24.7
作者：
Luft, Thomas;Benner, Axel;Penack, Olaf
通讯作者：
Penack, Olaf
影响因子：
7.3
作者：
Guilluy, C;Sauzeau, V;Loirand, G
通讯作者：
Loirand, G
DOI：
10.3324/haematol.2011.061051
发表时间：
2012-11-01
期刊：
HAEMATOLOGICA-THE HEMATOLOGY JOURNAL
影响因子：
--
作者：
Andrulis, Mindaugas;Dietrich, Sascha;Luft, Thomas
通讯作者：
Luft, Thomas
影响因子：
20.3
作者：
Beilhack, A;Schulz, S;Negrin, RS
通讯作者：
Negrin, RS
西地那非恢复载脂蛋白E基因敲除小鼠中的内皮功能。
影响因子：
7.4
作者：
Balarini CM;Leal MA;Gomes IB;Pereira TM;Gava AL;Meyrelles SS;Vasquez EC
通讯作者：
Vasquez EC