XBP-1 couples endoplasmic reticulum stress to augmented IFN-beta induction via a cis-acting enhancer in macrophages.
XBP-1 couples endoplasmic reticulum stress to augmented IFN-beta induction via a cis-acting enhancer in macrophages.
复制标题
DOI：
10.4049/jimmunol.0903052
复制
发表时间：
2010-08-15
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Smith JA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zeng L;Liu YP;Sha H;Chen H;Qi L;Smith JA
内质网（ER）的扰动导致保守的应激反应，称为“未折叠蛋白反应”（UPR）。经历UPR的巨噬细胞对LPS的应答是IFN-β产生的对数倍增加，IFN-β是一种在先天性和适应性免疫中具有不同作用的细胞因子。在这份报告中，我们发现，毒胡萝卜素诱导的内质网应激增强招聘IRF-3，CBP/p300，和转录机制的小鼠ifnb 1启动子在LPS刺激。尽管完全协同的IFN-β产生需要XBP-1，但这种UPR调节的转录因子并不明显结合ifnb 1启动子。然而，XBP-1仅在UPR和LPS刺激下与IRF-3和CBP沿着与ifnb 1下游6.1kb的保守位点结合。XBP-1与p300的物理结合，提示在+6.1kb位点的多分子组装机制。荧光素酶报告基因检测提供了证据，证明该+6kb区域作为ifnb 1启动子活性的XBP-1依赖性增强子发挥作用。因此，这项研究确定了一个新的作用，在调节炎症细胞因子的UPR依赖性转录因子。我们的研究结果对涉及ER应激和I型干扰素的疾病的发病机制具有更广泛的机制意义，包括病毒感染，缺血再灌注损伤，蛋白质错误折叠和炎症性疾病。
Perturbation of the endoplasmic reticulum (ER) results in a conserved stress response called the “Unfolded Protein Response” (UPR). Macrophages undergoing a UPR respond to LPS with log-fold increased production of IFN-β, a cytokine with diverse roles in innate and adaptive immunity. In this report, we found that thapsigargin-induced ER stress augmented recruitment of IRF-3, CBP/p300, and transcriptional machinery to the murine ifnb1 promoter during LPS stimulation. Although full synergistic IFN-β production requires XBP-1, this UPR-regulated transcription factor did not appreciably bind the ifnb1 promoter. However, XBP-1 bound a conserved site 6.1kb downstream of ifnb1, along with IRF-3 and CBP only during concomitant UPR and LPS stimulation. XBP-1 physically associates with p300, suggesting a mechanism of multi-molecular assembly at the +6.1kb site. Luciferase reporter assays provide evidence this +6kb region functions as an XBP-1-dependent enhancer of ifnb1 promoter activity. Thus, this study identifies a novel role for an UPR-dependent transcription factor in the regulation of an inflammatory cytokine. Our findings have broader mechanistic implications for the pathogenesis of diseases involving ER stress and type I interferon, including viral infection, ischemia-reperfusion injury, protein-misfolding and inflammatory diseases.
登录
查看更多内容
影响因子：
4.4
作者：
Mancuso, Giuseppe;Midiri, Angelina;Teti, Giuseppe
通讯作者：
Teti, Giuseppe
DOI：
10.1016/s0006-291x(03)01049-0
发表时间：
2003-07-11
影响因子：
3.1
作者：
Sakaguchi, S;Negishi, H;Taniguchi, T
通讯作者：
Taniguchi, T
DOI：
10.1073/pnas.88.10.4309
发表时间：
1991-05-01
影响因子：
11.1
作者：
ONO, SJ;LIOU, HC;GLIMCHER, LH
通讯作者：
GLIMCHER, LH
影响因子：
3
作者：
Acharya, Asha;Rishi, Vikas;Vinson, Charles
通讯作者：
Vinson, Charles
DOI：
10.1042/bj20100193
发表时间：
2010-07-01
期刊：
The Biochemical journal
影响因子：
--
作者：
Chen H;Qi L
通讯作者：
Qi L