Stress-induced phosphorylation and proteasomal degradation of mitofusin 2 facilitates mitochondrial fragmentation and apoptosis.
Stress-induced phosphorylation and proteasomal degradation of mitofusin 2 facilitates mitochondrial fragmentation and apoptosis.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2012.05.041
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发表时间：
2012-08-24
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Weissman, Allan M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Leboucher, Guillaume P.;Tsai, Yien Che;Yang, Mei;Shaw, Kristin C.;Zhou, Ming;Veenstra, Timothy D.;Glickman, Michael H.;Weissman, Allan M.
线粒体在整合促和抗凋亡刺激方面起着核心作用，而众所周知，JNK在激活凋亡途径中起着重要作用。我们在应激诱导的JNK激活，丝裂蛋白2，线粒体外膜融合装置的重要组成部分，和泛素-蛋白酶体系统(UPS)之间建立了关键的联系。JNK磷酸化丝裂原蛋白2导致泛素连接酶(E3)HUWE1/Mule/ARF-BP1/HectH9/E3组蛋白/Lasu1重新聚集到丝裂原蛋白2，HUWE1的BH3结构域参与了这一相互作用。这导致泛素介导的丝裂原2蛋白酶体降解，导致线粒体碎裂和增加细胞凋亡。一个非磷酸化的丝裂原蛋白2突变体的稳定性不受压力的影响，并对细胞凋亡具有保护作用。相反，丝裂蛋白2磷酸在没有细胞压力的情况下降解得更快。这些发现表明，近端信号事件如何通过磷酸化刺激的线粒体融合机制的降解来影响线粒体动力学和细胞凋亡。
Mitochondria play central roles in integrating pro- and anti-apoptotic stimuli and JNK is well-known to have roles in activating apoptotic pathways. We establish a critical link between stress-induced JNK activation, mitofusin 2, which is an essential component of the mitochondrial outer membrane fusion apparatus, and the ubiquitin-proteasome system (UPS). JNK phosphorylation of mitofusin 2 in response to cellular stress leads to recruitment of the ubiquitin ligase (E3) Huwe1/Mule/ARF-BP1/HectH9/E3Histone/Lasu1 to mitofusin 2, with the BH3 domain of Huwe1 implicated in this interaction. This results in ubiquitin-mediated proteasomal degradation of mitofusin 2, leading to mitochondrial fragmentation and enhanced apoptotic cell death. The stability of a non-phosphorylatable mitofusin 2 mutant is unaffected by stress and protective against apoptosis. Conversely, a mitofusin 2 phosphomimic is more rapidly degraded without cellular stress. These findings demonstrate how proximal signaling events can influence both mitochondrial dynamics and apoptosis through phosphorylation-stimulated degradation of the mitochondrial fusion machinery.
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影响因子：
7.8
作者：
Detmer, Scott A;Chan, David C
通讯作者：
Chan, David C
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Chen H;Vermulst M;Wang YE;Chomyn A;Prolla TA;McCaffery JM;Chan DC
通讯作者：
Chan DC
DOI：
10.1073/pnas.0703976104
发表时间：
2007-07-10
影响因子：
11.1
作者：
Brooks, Craig;Wei, Qingqing;Dong, Zheng
通讯作者：
Dong, Zheng
DOI：
10.1083/jcb.200211046
发表时间：
2003-01-20
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Chen H;Detmer SA;Ewald AJ;Griffin EE;Fraser SE;Chan DC
通讯作者：
Chan DC
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