Slow development of ALS-like spinal cord pathology in mutant valosin-containing protein gene knock-in mice.
Slow development of ALS-like spinal cord pathology in mutant valosin-containing protein gene knock-in mice.
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DOI：
10.1038/cddis.2012.115
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发表时间：
2012-08-16
影响因子：
9
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中科院分区：
文献类型：
--
作者：
肌萎缩侧索硬化症（ALS）的病理特征除了选择性运动神经元（MN）变性外，还包括蛋白质聚集、线粒体功能障碍和星形胶质细胞增生的发生。 SOD1 突变会导致罕见的家族性 ALS，并提供了最广泛研究的动物模型。最近的研究表明另一种蛋白质 TDP-43 与家族性和散发性 ALS 存在关联，这导致了新动物模型的开发。最近，发现与人类遗传病、与佩吉特骨病和额颞叶痴呆相关的包涵体肌病（IBMPFD）相关的含缬洛辛蛋白（VCP）基因的突变也与某些患者的 ALS 相关。 IBMPFD (VCPR155H/+) 杂合敲入 VCP 小鼠模型表现出人类疾病的肌肉、骨骼和大脑病理特征。我们对 VCPR155H/+ 小鼠的脊髓病理学进行了研究，发现腹角 MN 存在年龄依赖性变性、TDP-43 阳性胞浆内包涵体、线粒体聚集和进行性星形胶质细胞增生。老年动物（~24-27 个月）显示去神经支配的肌电图证据与观察到的 MN 损失一致。尽管这些动物在其一生中不会出现快速进展的致命性 ALS 样疾病，但它们概括了人类疾病和其他 ALS 动物模型的关键病理特征，并可能为研究灾难性疾病发生之前的事件提供有价值的新模型。
Pathological features of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) include, in addition to selective motor neuron (MN) degeneration, the occurrence of protein aggregates, mitochondrial dysfunction and astrogliosis. SOD1 mutations cause rare familial forms of ALS and have provided the most widely studied animal models. Relatively recent studies implicating another protein, TDP-43, in familial and sporadic forms of ALS have led to the development of new animal models. More recently, mutations in the valosin-containing protein (VCP) gene linked to the human genetic disease, Inclusion Body Myopathy associated with Paget's disease of bone and frontotemporal dementia (IBMPFD), were found also to be associated with ALS in some patients. A heterozygous knock-in VCP mouse model of IBMPFD (VCPR155H/+) exhibited muscle, bone and brain pathology characteristic of the human disease. We have undertaken studies of spinal cord pathology in VCPR155H/+ mice and find age-dependent degeneration of ventral horn MNs, TDP-43-positive cytosolic inclusions, mitochondrial aggregation and progressive astrogliosis. Aged animals (∼24–27 months) show electromyography evidence of denervation consistent with the observed MN loss. Although these animals do not develop rapidly progressive fatal ALS-like disease during their lifespans, they recapitulate key pathological features of both human disease and other animal models of ALS, and may provide a valuable new model for studying events preceding onset of catastrophic disease.
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