TrkC-T1, the Non-Catalytic Isoform of TrkC, Governs Neocortical Progenitor Fate Specification by Inhibition of MAP Kinase Signaling.
TrkC-T1, the Non-Catalytic Isoform of TrkC, Governs Neocortical Progenitor Fate Specification by Inhibition of MAP Kinase Signaling.
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TrkC-T1 是 TrkC 的非催化亚型，通过抑制 MAP 激酶信号传导来控制新皮质祖细胞的命运规范
DOI：
10.1093/cercor/bhab172
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发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Tarabykin V
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Parthasarathy S;Srivatsa S;Weber AI;Graber N;Britanova OV;Borisova E;Bessa P;Ambrozkiewicz MC;Rosario M;Tarabykin V
新皮质投射神经元是由脑室和脑室下区的神经前体细胞产生的。虽然早期的神经前体细胞可以同时分化为深层和上层神经元，但晚期的前体细胞仅限于上层神经发生。控制早期和晚期鼻咽癌分化潜能的分子机制尚不清楚。在这里，我们报道了TrkC-T1的一个新功能，它是神经营养素受体TrkC的非催化亚型，不同于TrkC-TK+，全长亚型。我们提供了直接证据，证明TrkC-T1调控鼻咽癌命运从深层向上层神经元产生的切换。早期NPC中TrkC-T1水平的升高促进了深层神经元的生成。相反，TrkC-T1在这些细胞中的下调促进了上层神经元的命运。此外，我们还证明了TrkC-T1通过与信号适配器蛋白SHCA相互作用来发挥这种控制作用。TrkC-T1阻止Shc的磷酸化和MAPK(ERK1/2)通路的下游激活，在活体调控中，SHCA或ERK1/2的活性直接影响皮层神经细胞的命运。因此，我们表明，晚期前体细胞上层神经元的产生依赖于晚期前体细胞中TrkC-T1的下调以及由此导致的SHCA/ERK1/2通路的激活。
Neocortical projection neurons are generated by neural progenitor cells (NPCs) within the ventricular and subventricular zone. While early NPCs can give rise to both deep and upper layer neurons, late progenitors are restricted to upper layer neurogenesis. The molecular mechanisms controlling the differentiation potential of early versus late NPCs are unknown. Here, we report a novel function for TrkC-T1, the non-catalytic isoform of the neurotrophin receptor TrkC, that is distinct from TrkC-TK+, the full-length isoform. We provide direct evidence that TrkC-T1 regulates the switch in NPC fate from deep to upper layer neuron production. Elevated levels of TrkC-T1 in early NPCs promote the generation of deep layer neurons. Conversely, downregulation of TrkC-T1 in these cells promotes upper layer neuron fate. Furthermore, we show that TrkC-T1 exerts this control by interaction with the signaling adaptor protein ShcA. TrkC-T1 prevents the phosphorylation of Shc and the downstream activation of the MAP kinase (Erk1/2) pathway.In vivomanipulation of the activity of ShcA or Erk1/2, directly affects cortical neuron cell fate. We thus show that the generation of upper layer neurons by late progenitors is dependent on the downregulation of TrkC-T1 in late progenitor cells and the resulting activation of the ShcA/Erk1/2 pathway.
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