Wnt signaling regulates hepatic metabolism.
Wnt signaling regulates hepatic metabolism.
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DOI：
10.1126/scisignal.2001249
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发表时间：
2011-02-01
影响因子：
7.3
通讯作者：
Finkel T
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu H;Fergusson MM;Wu JJ;Rovira II;Liu J;Gavrilova O;Lu T;Bao J;Han D;Sack MN;Finkel T
Wnt通路的贡献已在胚胎发生、分化和干细胞生物学中得到广泛表征，但在哺乳动物代谢中没有。在这里，使用体内增益和功能丧失模型，我们证明了Wnt信号在肝脏代谢中的重要作用。特别是，β-连环蛋白，经典Wnt信号传导的下游介质，改变血清葡萄糖浓度和调节肝脏葡萄糖产生。β-连环蛋白还调节肝胰岛素信号传导。此外，在饥饿条件下，β-连环蛋白与小鼠肝脏中的转录因子FoxO 1相互作用。FoxO 1与β-catenin的相互作用调节了编码葡萄糖-6-磷酸酶（G6 β）和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）的基因的转录激活，这两种酶是肝细胞新生中的限速酶。此外，饥饿诱导肝脏表达的mRNA编码不同的Wnt亚型。此外，营养缺乏似乎有利于β-连环蛋白与FoxO家族成员的关联，而不是与转录激活因子的T细胞因子成员的关联。值得注意的是，在饮食诱导的肥胖模型中，β-连环蛋白的肝脏缺失改善了整体代谢稳态。这些观察结果暗示Wnt信号传导在肝脏代谢的调节中，并提高了Wnt信号传导在其他组织的代谢调节中可能发挥类似作用的可能性。
The contribution of the Wnt pathway has been extensively characterized in embryogenesis, differentiation, and stem cell biology but not in mammalian metabolism. Here, using in vivo gain- and loss-of-function models, we demonstrate an important role for Wnt signaling in hepatic metabolism. In particular, β-Catenin, the downstream mediator of canonical Wnt signaling, altered serum glucose concentrations and regulated hepatic glucose production. β-catenin also modulated hepatic insulin signaling. Furthermore, β-catenin interacted with the transcription factor FoxO1 in livers from mice under starved conditions. The interaction of FoxO1 with β-catenin regulated the transcriptional activation of the genes encoding glucose-6-phosphatase (G6Pase) and phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK), the two rate-limiting enzymes in hepatic gluconeogenesis. Moreover, starvation induced the hepatic expression of mRNAs encoding different Wnt isoforms. In addition, nutrient deprivation appeared to favor the association of β-catenin with FoxO family members, rather than with members of the T cell factor of transcriptional activators. Notably, in a model of diet-induced obesity, hepatic deletion of β-catenin improved overall metabolic homeostasis. These observations implicate Wnt signaling in the modulation of hepatic metabolism and raise the possibility that Wnt signaling may play a similar role in the metabolic regulation of other tissues.
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影响因子：
64.8
作者：
Liu, Yi;Dentin, Renaud;Chen, Danica;Hedrick, Susan;Ravnskjaer, Kim;Schenk, Simon;Milne, Jill;Meyers, David J.;Cole, Phil;Yates, John, III;Olefsky, Jerrold;Guarente, Leonard;Montminy, Marc
通讯作者：
Montminy, Marc
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作者：
Gross, Danielle N.;Wan, Min;Birnbaum, Morris J.
通讯作者：
Birnbaum, Morris J.
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Brack, Andrew S.;Conboy, Michael J.;Rando, Thomas A.
通讯作者：
Rando, Thomas A.
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作者：
Liu, Zhengyu;Habener, Joel F.
通讯作者：
Habener, Joel F.
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作者：
Mani, Arya;Radhakrishnan, Jayaram;Lifton, Richard P.
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Lifton, Richard P.