The role of glycogen synthase kinase 3 in regulating IFN-β-mediated IL-10 production.
The role of glycogen synthase kinase 3 in regulating IFN-β-mediated IL-10 production.
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DOI：
10.4049/jimmunol.1001473
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发表时间：
2011-01-15
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Martin M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang H;Brown J;Garcia CA;Tang Y;Benakanakere MR;Greenway T;Alard P;Kinane DF;Martin M
IFN-β诱导从先天免疫细胞产生IL-10的能力对于其抗炎性质是重要的，并且被认为有助于其在治疗多发性硬化症患者中的治疗价值。在这项研究中，我们发现IFN-β通过激活JAK 1和PI 3 K信号通路刺激IL-10的产生。IFN-β需要JAK 1活性来激活PI 3 K和Akt 1，从而导致糖原合成酶激酶3（GSK 3）-β活性的抑制。IFN-β介导的对GSK 3-β的抑制促进了IL-10的产生，因为IFN-β刺激的表达活性GSK 3-β敲入的树突状细胞（DC）产生的IL-10严重减少，而GSK 3-β的药理学或遗传学抑制增加了IL-10的产生。IFN-β增加CREB和STAT 3的磷酸化水平，但只有CREB水平受到PI 3 K的影响。此外，CREB而不是STAT 3的敲低影响IFN-β从DC诱导IL-10的能力。IFN-β刺激的DC产生的IL-10抑制了髓鞘少突胶质细胞糖蛋白特异性CD 4 + T细胞产生的IFN-γ和IL-17，并且直接靶向DC中的GSK 3增强了这种IL-10依赖性抗炎作用。这些发现强调了IFN-β如何诱导IL-10产生以及IL-10在其抗炎特性中发挥的重要性，并确定了可用于增加IFN-β的IL-10依赖性抗炎特性的治疗靶点。
The ability of IFN-β to induce IL-10 production from innate immune cells is important for its anti-inflammatory properties and is believed to contribute to its therapeutic value in treating multiple sclerosis patients. In this study, we identified that IFN-β stimulates IL-10 production by activating the JAK1- and PI3K-signaling pathways. JAK1 activity was required for IFN-β to activate PI3K and Akt1 that resulted in repression of glycogen synthase kinase 3 (GSK3)-β activity. IFN-β–mediated suppression of GSK3-β promoted IL-10, because IL-10 production by IFN-β–stimulated dendritic cells (DC) expressing an active GSK3-β knockin was severely reduced, whereas pharmacological or genetic inhibition of GSK3-β augmented IL-10 production. IFN-β increased the phosphorylated levels of CREB and STAT3 but only CREB levels were affected by PI3K. Also, a knockdown in CREB, but not STAT3, affected the capacity of IFN-β to induce IL-10 from DC. IL-10 production by IFN-β–stimulated DC was shown to suppress IFN-γ and IL-17 production by myelin oligodendrocyte glycoprotein-specific CD4+ T cells, and this IL-10–dependent anti-inflammatory effect was enhanced by directly targeting GSK3 in DC. These findings highlight how IFN-β induces IL-10 production and the importance that IL-10 plays in its anti-inflammatory properties, as well as identify a therapeutic target that could be used to increase the IL-10–dependent anti-inflammatory properties of IFN-β.
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发表时间：
2008-03-25
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作者：
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Platanias, Leonidas C.