Ancient medicinal plant rosemary contains a highly efficacious and isoform-selective KCNQ potassium channel opener.
Ancient medicinal plant rosemary contains a highly efficacious and isoform-selective KCNQ potassium channel opener.
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DOI：
10.1038/s42003-023-05021-8
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发表时间：
2023-06-15
影响因子：
5.9
通讯作者：
Abbott, Geoffrey W. W.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Manville, Rian W.;Hogenkamp, Derk;Abbott, Geoffrey W. W.
KCNQ 亚家族中的电压门控钾 (Kv) 通道在神经系统、心脏、肌肉和上皮细胞中发挥重要作用。不同的异聚体 KCNQ 复合物可能在大脑中发挥不同的功能，但缺乏用于研究或治疗的异聚体亚型特异性小分子。迷迭香（Salvia rosmarinus）是一种常绿植物，数千年来一直用于治疗神经系统疾病和其他疾病。在此，我们报道迷迭香提取物是异聚 KCNQ3/5 通道的高效开放剂，但对 KCNQ2/3 的作用较弱。通过功能筛选，我们发现鼠尾草酸（一种来自迷迭香的酚类二萜）是一种强效、高效、抗 PIP2 耗竭的 KCNQ3 开启剂，对 KCNQ5 影响较小，对 KCNQ1 或 KCNQ2 没有影响。鼠尾草酸对 KCNQ3/5 的选择性也高于 KCNQ2/3 异聚体。药物化学、计算机对接和诱变揭示，羧酸盐-胍离子键与 S4-5 连接子精氨酸是鼠尾草酸 KCNQ3 开放能力的基础，其对 KCNQ3/5 的影响表明独特的治疗潜力和迷迭香古代神经治疗用途的分子基础。化学和电生理学研究确定迷迭香提取物成分鼠尾草酸是一种高效的神经元 KCNQ 通道激活剂，具有独特的异聚体选择性
Voltage-gated potassium (Kv) channels in the KCNQ subfamily serve essential roles in the nervous system, heart, muscle and epithelia. Different heteromeric KCNQ complexes likely serve distinct functions in the brain but heteromer subtype-specific small molecules for research or therapy are lacking. Rosemary (Salvia rosmarinus) is an evergreen plant used medicinally for millennia for neurological and other disorders. Here, we report that rosemary extract is a highly efficacious opener of heteromeric KCNQ3/5 channels, with weak effects on KCNQ2/3. Using functional screening we find that carnosic acid, a phenolic diterpene from rosemary, is a potent, highly efficacious, PIP2 depletion-resistant KCNQ3 opener with lesser effects on KCNQ5 and none on KCNQ1 or KCNQ2. Carnosic acid is also highly selective for KCNQ3/5 over KCNQ2/3 heteromers. Medicinal chemistry, in silico docking, and mutagenesis reveal that carboxylate-guanidinium ionic bonding with an S4-5 linker arginine underlies the KCNQ3 opening proficiency of carnosic acid, the effects of which on KCNQ3/5 suggest unique therapeutic potential and a molecular basis for ancient neurotherapeutic use of rosemary. Chemical and electrophysiological studies identify rosemary extract constituent carnosic acid as a highly efficacious neuronal KCNQ channel activator with unique heteromer selectivity
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影响因子：
64.8
作者：
Jumper J;Evans R;Pritzel A;Green T;Figurnov M;Ronneberger O;Tunyasuvunakool K;Bates R;Žídek A;Potapenko A;Bridgland A;Meyer C;Kohl SAA;Ballard AJ;Cowie A;Romera-Paredes B;Nikolov S;Jain R;Adler J;Back T;Petersen S;Reiman D;Clancy E;Zielinski M;Steinegger M;Pacholska M;Berghammer T;Bodenstein S;Silver D;Vinyals O;Senior AW;Kavukcuoglu K;Kohli P;Hassabis D
通讯作者：
Hassabis D
影响因子：
5.1
作者：
Cao, Wei;Liu, Tingting;Deng, Xu
通讯作者：
Deng, Xu
影响因子：
2.2
作者：
Macias-Alonso, Mariana;Andres, Lucia S.;Marrero, Joaquin G.
通讯作者：
Marrero, Joaquin G.
影响因子：
4.8
作者：
Manville, Rian W.;Abbott, Geoffrey W.
通讯作者：
Abbott, Geoffrey W.
影响因子：
44.1
作者：
Li, Xiaoxiao;Zhang, Qiansen;Guo, Jiangtao
通讯作者：
Guo, Jiangtao