Redox-Inactive Peptide Disrupting Trx1-Ask1 Interaction for Selective Activation of Stress Signaling.
Redox-Inactive Peptide Disrupting Trx1-Ask1 Interaction for Selective Activation of Stress Signaling.
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DOI：
10.1021/acs.biochem.7b01083
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发表时间：
2018-02-06
期刊：
影响因子：
2.9
通讯作者：
Ahn YH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kekulandara DN;Nagi S;Seo H;Chow CS;Ahn YH
硫氧还蛋白1 （Trx1）和glutaredoxin 1 （Grx1）是两种普遍存在的氧化还原酶，它们是氧化还原稳态的中心，但也涉及许多其他过程，包括应激感应、炎症和细胞凋亡。除了它们的酶氧化还原活性外，越来越多的证据表明Trx1和Grx1通过与特定蛋白（包括Ask1）的蛋白-蛋白相互作用发挥调节作用。目前可用的Trx1和Grx1抑制剂是巯基反应性的亲电试剂或二硫化物，由于其巯基反应性，它们的选择性较低。在这篇报道中，我们使用噬菌体肽文库鉴定了一个7聚肽2GTP1，它可以结合Trx1和Grx1。我们进一步发现，2GTP1的细胞渗透性衍生物TAT-2GTP1破坏Trx1-Ask1相互作用，从而诱导Ask1磷酸化，随后激活JNK，稳定p53，降低癌细胞的活力。值得注意的是，与二硫化物衍生的Trx1抑制剂（PX-12）相反，TAT-2GTP1选择性地激活Ask1通路，而不影响其他应激信号通路，如内质网应激和AMPK激活。总之，2GTP1将作为研究Trx1蛋白相互作用的有用探针。
Thioredoxin 1 (Trx1) and glutaredoxin 1 (Grx1) are two ubiquitous redox enzymes that are central for redox homeostasis, but also are implicated in many other processes, including stress sensing, inflammation, and apoptosis. In addition to their enzymatic redox activity, there is increasing evidence showing that Trx1 and Grx1 play regulatory roles via protein-protein interactions with specific proteins, including Ask1. The currently available inhibitors of Trx1 and Grx1 are thiol-reactive electrophiles or disulfides that may suffer from low selectivity due to their thiol reactivity. In this report, we used a phage peptide library to identify a 7-mer peptide, 2GTP1, that binds to both Trx1 and Grx1. We further showed that a cell-permeable derivative of 2GTP1, TAT-2GTP1, disrupts the Trx1-Ask1 interaction, which induces Ask1 phosphorylation with subsequent activation of JNK, stabilization of p53, and reduced viability of cancer cells. Notably, as opposed to a disulfide-derived Trx1 inhibitor (PX-12), TAT-2GTP1 was selective for activating the Ask1 pathway without affecting other stress signaling pathways, such as ER stress and AMPK activation. Overall, 2GTP1 will serve as a useful probe for investigating protein interactions of Trx1.
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