Efficient Intravenous Tumor Targeting Using the αvβ6 Integrin-Selective Precision Virotherapy Ad5(NULL)-A20.
Efficient Intravenous Tumor Targeting Using the αvβ6 Integrin-Selective Precision Virotherapy Ad5(NULL)-A20.
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使用αvβ6整合素选择性精密病毒疗法Ad5(Null)-A20有效的静脉肿瘤靶向。
DOI：
10.3390/v13050864
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发表时间：
2021-05-08
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Parker AL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Davies JA;Marlow G;Uusi-Kerttula HK;Seaton G;Piggott L;Badder LM;Clarkson RWE;Chester JD;Parker AL
我们以前开发了一种精制的肿瘤选择性腺病毒Ad 5 NULL-A20，在每个主要衣壳蛋白中携带嗜性消融突变，以消融所有天然感染方式。我们在纤维球中掺入了一个20聚体肽（A20），通过αvβ6整联蛋白（侵袭性上皮癌的标志物）进行选择性感染。研究方法：为了确定Ad 5 NULL-A20对胰腺癌和乳腺癌来源的αvβ6阳性肿瘤细胞系的选择性，我们进行了报告基因和细胞活力测定。静脉给药后48 h，通过qPCR对携带低、中和高αvβ6水平异种移植物的小鼠中病毒载体的生物分布进行定量。结果：Ad 5 NULL-A20载体以αvβ6选择性方式转导细胞，而溶瘤Ad 5 NULL-A20介导的细胞杀伤是αvβ6选择性的。对携带乳腺癌异种移植物的小鼠静脉给药后的生物分布分析表明，在所有三种模型中，与Ad 5相比，Ad 5 NULL-A20导致肝脏蓄积显着减少，同时肿瘤蓄积增加，肿瘤与肝脏的比例随着αvβ6的变化而改善。表达。结论：基于Ad 5 NULL-A20的病毒疗法在静脉给药后有效靶向αvβ6-整联蛋白阳性肿瘤，验证了Ad 5 NULL-A20用于全身应用的潜力，使病毒编码的治疗性转基因能够肿瘤选择性过表达。
We previously developed a refined, tumor-selective adenovirus, Ad5NULL-A20, harboring tropism ablating mutations in each major capsid protein, to ablate all native means of infection. We incorporated a 20-mer peptide (A20) in the fiber knob for selective infection via αvβ6 integrin, a marker of aggressive epithelial cancers. Methods: To ascertain the selectivity of Ad5NULL-A20 for αvβ6-positive tumor cell lines of pancreatic and breast cancer origin, we performed reporter gene and cell viability assays. Biodistribution of viral vectors in mice harboring xenografts with low, medium, and high αvβ6 levels was quantified by qPCR for viral genomes 48 h post intravenous administration. Results: Ad5NULL-A20 vector transduced cells in an αvβ6-selective manner, whilst cell killing mediated by oncolytic Ad5NULL-A20 was αvβ6-selective. Biodistribution analysis following intravenous administration into mice bearing breast cancer xenografts demonstrated that Ad5NULL-A20 resulted in significantly reduced liver accumulation coupled with increased tumor accumulation compared to Ad5 in all three models, with tumor-to-liver ratios improved as a function of αvβ6 expression. Conclusions: Ad5NULL-A20-based virotherapies efficiently target αvβ6-integrin-positive tumors following intravenous administration, validating the potential of Ad5NULL-A20 for systemic applications, enabling tumor-selective overexpression of virally encoded therapeutic transgenes.
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