Dual agonist occupancy of AT1-R-α2C-AR heterodimers results in atypical Gs-PKA signaling.
Dual agonist occupancy of AT1-R-α2C-AR heterodimers results in atypical Gs-PKA signaling.
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DOI：
10.1038/nchembio.1766
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发表时间：
2015-04
影响因子：
14.8
通讯作者：
Gales, Celine
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bellot, Morgane;Galandrin, Segolene;Boularan, Cedric;Matthies, Heinrich J.;Despas, Fabien;Denis, Colette;Javitch, Jonathan;Mazeres, Serge;Sanni, Samra Joke;Pons, Veronique;Seguelas, Marie-Helene;Hansen, Jakob L.;Pathak, Atul;Galli, Aurelio;Senard, Jean-Michel;Gales, Celine
去甲肾上腺素（NE）和血管紧张素II（AngII）的分泌过多是导致心脏病理生理学和发病率的主要流行心血管疾病的标志。在此，我们探讨了突触前血管紧张素Ⅱ受体AT 1（AT 1-R）和NE α 2C-肾上腺素能受体（α2C-AR）的异源二聚化是否是它们控制NE分泌的功能性串扰的基础。多重生物发光共振能量转移和蛋白互补分析使我们能够准确地探测由配体结合到单个原聚体促进的α2C-AR-AT 1-R二聚体的结构和功能。我们发现，双重激动剂占用导致异二聚体的构象不同于由活性个体原聚体诱导的构象，并触发非典型Gs-cAMP-PKA信号传导。这种特异性的药理学信号单元在体内被鉴定为不仅促进交感神经元中的NE分泌过多，而且促进小鼠中的交感神经活动过度。因此，我们发现了一个新的过程，通过该过程GPCR异源二聚化产生了一个原始的功能药理学实体，并且可能构成心血管治疗中有前途的新靶点。
Hypersecretion of norepinephrine (NE) and angiotensin II (AngII) is a hallmark of major prevalent cardiovascular diseases that contribute to cardiac pathophysiology and morbidity. Herein, we explore whether heterodimerization of presynaptic AngII AT1 receptor (AT1-R) and NE α2C-adrenergic receptor (α2C-AR) could underlie their functional cross-talk to control NE secretion. Multiple bioluminescence resonance energy transfer and protein complementation assays allowed us to accurately probe the structures and functions of the α2C-AR–AT1-R dimer promoted by ligand binding to individual protomers. We found that dual agonist occupancy resulted in a conformation of the heterodimer different from that induced by active individual protomers and triggered atypical Gs-cAMP–PKA signaling. This specific pharmacological signaling unit was identified in vivo to promote not only NE hypersecretion in sympathetic neurons but also sympathetic hyperactivity in mice. Thus, we uncovered a new process by which GPCR heterodimerization creates an original functional pharmacological entity and that could constitute a promising new target in cardiovascular therapeutics.
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