14-3-3ζ turns TGF-β's function from tumor suppressor to metastasis promoter in breast cancer by contextual changes of Smad partners from p53 to Gli2.
14-3-3ζ turns TGF-β's function from tumor suppressor to metastasis promoter in breast cancer by contextual changes of Smad partners from p53 to Gli2.
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DOI：
10.1016/j.ccell.2014.11.025
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发表时间：
2015-02-09
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Yu D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Xu J;Acharya S;Sahin O;Zhang Q;Saito Y;Yao J;Wang H;Li P;Zhang L;Lowery FJ;Kuo WL;Xiao Y;Ensor J;Sahin AA;Zhang XH;Hung MC;Zhang JD;Yu D
转化生长因子-β (TGF-β) 在癌前细胞中充当肿瘤抑制因子，但在癌细胞中充当转移促进剂。 TGF-β 的二分功能被认为是由其下游效应器 Smads 的不同伙伴决定的。然而，Smad 合作伙伴背景变化的机制仍不明确。在这里，我们证明 14-3-3ζ 通过下调 14-3-3σ 来破坏 p53（癌前乳腺上皮细胞中的 Smad 伙伴）的稳定性，从而关闭 TGF-β 的肿瘤抑制功能。相反，14-3-3ze 可以稳定乳腺癌细胞中的 Gli2，并且 Gli2 与 Smads 合作激活 PTHrP 并促进 TGF-β 诱导的骨转移。 Smad 伴侣的 14-3-3ze 驱动的从 p53 到 Gli2 的背景变化可以作为 TGF-β 介导的癌症进展的生物标志物和治疗靶点。
Transforming growth factor-β (TGF-β) functions as a tumor suppressor in pre-malignant cells but as a metastasis promoter in cancer cells. The dichotomous functions of TGF-β are proposed to be dictated by different partners of its downstream effectors Smads. However, the mechanism for the contextual changes of Smad partners remained undefined. Here, we demonstrate that 14-3-3ζ destabilizes p53, a Smad partner in pre-malignant mammary epithelial cells, by downregulating 14-3-3σ, thus turning off TGF-β’s tumor suppression function. Conversely, 14-3-3ζ stabilizes Gli2 in breast cancer cells, and Gli2 partners with Smads to activate PTHrP and promote TGF-β-induced bone metastasis. The 14-3-3ζ-driven contextual changes of Smad partners from p53 to Gli2 may serve as biomarkers and therapeutic targets of TGF-β-mediated cancer progression.
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