FAK-heterozygous mice display enhanced tumour angiogenesis.
FAK-heterozygous mice display enhanced tumour angiogenesis.
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DOI：
10.1038/ncomms3020
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发表时间：
2013
影响因子：
16.6
通讯作者：
Hodivala-Dilke K
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kostourou V;Lechertier T;Reynolds LE;Lees DM;Baker M;Jones DT;Tavora B;Ramjaun AR;Birdsey GM;Robinson SD;Parsons M;Randi AM;Hart IR;Hodivala-Dilke K
内皮粘着激酶（FAK）的基因消融可以抑制病理性血管生成，表明内皮 FAK 的丧失足以减少新血管形成。在这里，我们发现，FAK 杂合子小鼠中基质 FAK 表达的减少出乎意料地增强了 B16F0 和 CMT19T 肿瘤的生长和血管生成。我们进一步证明，血清刺激的 FAK 杂合内皮细胞中细胞增殖和微血管萌芽增加，但迁移不增加。 FAK 杂合内皮细胞在 pY397 和 pY861 处显示 FAK 磷酸化不平衡，而 Pyk2 或 Erk1/2 活性没有变化。相比之下，血清刺激的 Akt 磷酸化在 FAK 杂合内皮细胞中增强，并且这些细胞对 Akt 抑制更敏感。此外，低剂量的药理学FAK抑制剂虽然太低而无法影响体外的FAK自磷酸化，但可以增强离体血管生成和体内肿瘤生长。我们的结果强调了 FAK 作为非线性、剂量依赖性血管生成调节剂的潜在新作用，其中杂合水平的 FAK 可增强血管生成。
Genetic ablation of endothelial Focal Adhesion Kinase (FAK) can inhibit pathological angiogenesis, suggesting that loss of endothelial FAK is sufficient to reduce neovascularisation. Here we show that reduced stromal-FAK expression in FAK-heterozygous mice unexpectedly enhances both B16F0 and CMT19T tumour growth and angiogenesis. We further demonstrate that cell proliferation and microvessel sprouting, but not migration, are increased in serum-stimulated FAK-heterozygous endothelial cells. FAK-heterozygous endothelial cells display an imbalance in FAK phosphorylation at pY397 and pY861 without changes in Pyk2 or Erk1/2 activity. By contrast, serum-stimulated phosphorylation of Akt is enhanced in FAK-heterozygous endothelial cells and these cells are more sensitive to Akt inhibition. Additionally, low doses of a pharmacological FAK inhibitor, although too low to affect FAK autophosphorylation in vitro, can enhance angiogenesis ex vivo and tumor growth in vivo. Our results highlight a potential novel role for FAK as a non-linear, dose-dependent regulator of angiogenesis where heterozygous levels of FAK enhance angiogenesis.
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10.1016/j.bbrc.2008.07.123
发表时间：
2008-10-03
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