Discovery of novel selective serotonin reuptake inhibitors through development of a protein-based pharmacophore.
Discovery of novel selective serotonin reuptake inhibitors through development of a protein-based pharmacophore.
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DOI：
10.1021/ci200280m
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发表时间：
2011-09-26
影响因子：
5.6
通讯作者：
Madura JD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Manepalli S;Geffert LM;Surratt CK;Madura JD
5-羟色胺转运体（serotonin transporter，SERT）是神经递质钠同向转运体（sodium symporter，NSS）家族的成员，负责从突触间隙重摄取5-羟色胺以维持神经递质的稳态。SERT被确立为治疗焦虑和抑郁的重要靶点。由于没有高分辨率的晶体结构，SERT的计算模型是基于亮氨酸转运蛋白LeuT（细菌NSS同系物）的X射线坐标建立的。该模型用于开发第一个基于SERT结构的药效团。使用生成的SERT计算模型对小分子结构文库进行虚拟筛选（VS），产生了不同支架的候选配体。VS命中的药理学分析确定了两种SERT选择性化合物，进一步SERT相关药物开发的潜在先导化合物。
The serotonin transporter (SERT), a member of the neurotransmitter sodium symporter (NSS) family, is responsible for the reuptake of serotonin from the synaptic cleft to maintain neurotransmitter homeostasis. SERT is established as an important target in the treatment of anxiety and depression. Because a high-resolution crystal structure is not available, a computational model of SERT was built based upon the x-ray coordinates of the leucine transporter LeuT, a bacterial NSS homolog. The model was used to develop the first SERT structure-based pharmacophore. Virtual screening (VS) of a small molecule structural library using the generated SERT computational model yielded candidate ligands of diverse scaffolds. Pharmacological analysis of the VS hits identified two SERT-selective compounds, potential lead compounds for further SERT-related medication development.
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