Discovery of heterocyclic replacements for the coumarin core of anti-tubercular FadD32 inhibitors.
Discovery of heterocyclic replacements for the coumarin core of anti-tubercular FadD32 inhibitors.
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DOI：
10.1016/j.bmcl.2018.09.037
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发表时间：
2018-12-01
影响因子：
2.7
通讯作者：
Hung DT
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fang C;Lee KK;Nietupski R;Bates RH;Fernandez-Menendez R;Lopez-Roman EM;Guijarro-Lopez L;Yin Y;Peng Z;Gomez JE;Fisher S;Barros-Aguirre D;Hubbard BK;Serrano-Wu MH;Hung DT
以前的工作建立了香豆素支架作为抑制结核分枝杆菌(Mtb)FadD32酶活性的起点。在进一步分析香豆素抑制剂4的化学不稳定性后，我们发现喹啉环绕过了这种不稳定性，并具有提供额外的取代载体以进一步优化的优点。随后的合成孔径雷达研究发现，喹啉-2-羧胺类化合物具有很强的抗结核活性。ADME/PK特性的进一步优化在21b达到顶峰，在Mtb感染的小鼠模型中显示出令人信服的体内疗效。要创建摘要，请在下面的模板框中键入说明。字体或抽象尺寸不应更改或更改。
Previous work established a coumarin scaffold as a starting point for inhibition of Mycobacterium tuberculosis (Mtb) FadD32 enzymatic activity. After further profiling of the coumarin inhibitor 4 revealed chemical instability, we discovered that a quinoline ring circumvented this instability and had the advantage of offering additional substitution vectors to further optimize. Ensuing SAR studies gave rise to quinoline-2-carboxamides with potent anti-tubercular activity. Further optimization of ADME/PK properties culminated in 21b that exhibited compelling in vivo efficacy in a mouse model of Mtb infection. To create your abstract, type over the instructions in the template box below. Fonts or abstract dimensions should not be changed or altered.
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