Receptor compaction and GTPase rearrangement drive SRP-mediated cotranslational protein translocation into the ER.
Receptor compaction and GTPase rearrangement drive SRP-mediated cotranslational protein translocation into the ER.
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DOI：
10.1126/sciadv.abg0942
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发表时间：
2021-05
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
Shan SO
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lee JH;Jomaa A;Chung S;Hwang Fu YH;Qian R;Sun X;Hsieh HH;Chandrasekar S;Bi X;Mattei S;Boehringer D;Weiss S;Ban N;Shan SO
单分子和低温电镜研究揭示了启动蛋白质易位的信号识别粒子的分子杂技。保守的信号识别粒子（SRP）共翻译传递约30%的蛋白质组到真核内质网（ER）。真核SRP从细胞质中的货物识别过渡到内质网中的蛋白质易位的分子机制尚不清楚。在这里，结构、生化和单分子研究表明，这种转变需要由鸟苷三磷酸酶（GTPase）驱动的SRP受体（SR）压实引发的靶向复合物中的多个顺序构象重排。这些重排的破坏，特别是在与严重先天性中性粒细胞减少症相关的突变体SRP54G226E中，使SRP/SR GTPase周期从蛋白质易位中分离。靶向中间体的结构揭示了早期SRP-SR识别的分子基础，并强调真核细胞特异性元件在调控靶向中的作用。我们的研究结果为SRP在整个靶向周期中的结构和功能转变提供了一个分子模型，并表明这些转变为遗传疾病中可能受到干扰的生物调控提供了重要的点。
Single-molecule and cryo-EM studies reveal molecular acrobatics of signal recognition particle that initiates protein translocation. The conserved signal recognition particle (SRP) cotranslationally delivers ~30% of the proteome to the eukaryotic endoplasmic reticulum (ER). The molecular mechanism by which eukaryotic SRP transitions from cargo recognition in the cytosol to protein translocation at the ER is not understood. Here, structural, biochemical, and single-molecule studies show that this transition requires multiple sequential conformational rearrangements in the targeting complex initiated by guanosine triphosphatase (GTPase)–driven compaction of the SRP receptor (SR). Disruption of these rearrangements, particularly in mutant SRP54G226E linked to severe congenital neutropenia, uncouples the SRP/SR GTPase cycle from protein translocation. Structures of targeting intermediates reveal the molecular basis of early SRP-SR recognition and emphasize the role of eukaryote-specific elements in regulating targeting. Our results provide a molecular model for the structural and functional transitions of SRP throughout the targeting cycle and show that these transitions provide important points for biological regulation that can be perturbed in genetic diseases.
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影响因子：
16.6
作者：
Hsieh HH;Lee JH;Chandrasekar S;Shan SO
通讯作者：
Shan SO
影响因子：
7.8
作者：
GILMORE, R;WALTER, P;BLOBEL, G
通讯作者：
BLOBEL, G
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH
影响因子：
3.7
作者：
Ingargiola, Antonino;Lerner, Eitan;Michalet, Xavier
通讯作者：
Michalet, Xavier
影响因子：
64.8
作者：
Egea, PF;Shan, SO;Stroud, RM
通讯作者：
Stroud, RM