A novel β-catenin/BCL9 complex inhibitor blocks oncogenic Wnt signaling and disrupts cholesterol homeostasis in colorectal cancer.
A novel β-catenin/BCL9 complex inhibitor blocks oncogenic Wnt signaling and disrupts cholesterol homeostasis in colorectal cancer.
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一种新的β-连环蛋白/bcl9复合抑制剂阻断结直肠癌中致癌的Wnt信号并破坏胆固醇稳态。
DOI：
10.1126/sciadv.abm3108
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发表时间：
2022-04-29
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
失调的Wnt/β-连环蛋白信号转导与许多人类癌症（包括结直肠癌（CRC））的发病机制有关，使其成为有吸引力的临床靶标。为了抑制致癌Wnt活性，我们开发了一种高通量筛选AlphaScreen测定法，以鉴定β-连环蛋白及其共激活因子BCL 9之间相互作用的选择性小分子抑制剂。我们鉴定了一种化合物，其始终结合β-连环蛋白并特异性抑制CRC细胞系中体内天然β-连环蛋白/BCL 9复合物的形成。该化合物抑制Wnt活性，下调基因表达研究中Wnt/β-连环蛋白特征的表达，破坏胆固醇稳态，并显著降低CRC异种移植小鼠模型中CRC细胞系的增殖和肿瘤生长。因此，这项研究确定了一种特异性的致癌Wnt信号传导的小分子抑制剂，这可能具有作为功能研究探针的价值，并对CRC患者新疗法的开发具有重要意义。在结直肠癌中，C-1通过阻断β-catenin/BCL 9复合物的形成，在体外和体内抑制致癌Wnt活性。
Dysregulated Wnt/β-catenin signaling is implicated in the pathogenesis of many human cancers, including colorectal cancer (CRC), making it an attractive clinical target. With the aim of inhibiting oncogenic Wnt activity, we developed a high-throughput screening AlphaScreen assay to identify selective small-molecule inhibitors of the interaction between β-catenin and its coactivator BCL9. We identified a compound that consistently bound to β-catenin and specifically inhibited in vivo native β-catenin/BCL9 complex formation in CRC cell lines. This compound inhibited Wnt activity, down-regulated expression of the Wnt/β-catenin signature in gene expression studies, disrupted cholesterol homeostasis, and significantly reduced the proliferation of CRC cell lines and tumor growth in a xenograft mouse model of CRC. This study has therefore identified a specific small-molecule inhibitor of oncogenic Wnt signaling, which may have value as a probe for functional studies and has important implications for the development of novel therapies in patients with CRC. In colorectal cancer, C-1 inhibits oncogenic Wnt activity in vitro and in vivo by blocking β-catenin/BCL9 complex formation.
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影响因子：
3.7
作者：
Fuerer C;Nusse R
通讯作者：
Nusse R
影响因子：
5.5
作者：
Azbazdar Y;Karabicici M;Erdal E;Ozhan G
通讯作者：
Ozhan G
影响因子：
15
作者：
Hoggard, Logan R.;Zhang, Yongqiang;Ji, Haitao
通讯作者：
Ji, Haitao
DOI：
10.1530/joe-18-0153
发表时间：
2018-07
期刊：
The Journal of endocrinology
影响因子：
--
作者：
Funck-Brentano T;Nilsson KH;Brommage R;Henning P;Lerner UH;Koskela A;Tuukkanen J;Cohen-Solal M;Movérare-Skrtic S;Ohlsson C
通讯作者：
Ohlsson C
影响因子：
--
作者：
Arkin MR;Tang Y;Wells JA
通讯作者：
Wells JA