FUS-ALS mutants alter FMRP phase separation equilibrium and impair protein translation.
FUS-ALS mutants alter FMRP phase separation equilibrium and impair protein translation.
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DOI：
10.1126/sciadv.abf8660
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发表时间：
2021-07
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
Fratta P
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Birsa N;Ule AM;Garone MG;Tsang B;Mattedi F;Chong PA;Humphrey J;Jarvis S;Pisiren M;Wilkins OG;Nosella ML;Devoy A;Bodo C;de la Fuente RF;Fisher EMC;Rosa A;Viero G;Forman-Kay JD;Schiavo G;Fratta P
FUS-ALS突变体的细胞质错误定位决定了异常的FMRP缩合物和蛋白质合成抑制。融合于肉瘤(FUS)是一种多功能RNA结合蛋白(RBP)。FUS突变导致其胞浆定位错误，导致神经退行性疾病肌萎缩侧索硬化症(ALS)。在这里，我们使用具有内源性ALS相关突变的小鼠和人类模型来研究细胞质FUS增加的早期后果。我们发现在轴突中，突变的FUS缩合物隔离并促进脆性X智力低下蛋白(FMRP)的相分离，FMRP是另一种与神经退行性变相关的RBP。这导致了小鼠和人类FUS-ALS运动神经元翻译的抑制，并在体外得到证实，其中FUS和FMRP共同分配和抑制翻译。最后，我们发现FMRP结合的RNA在体内FUS-ALS运动神经元中的翻译减少。我们的结果揭示了FUS-ALS的新病理机制，并确定了一种新的范式，通过该范式，一个RBP中的突变有利于形成隔离其他RBP的缩合物，影响关键的生物学功能，如蛋白质翻译。
Cytoplasmic mislocalization of FUS-ALS mutants determines aberrant FMRP condensates and protein synthesis repression. FUsed in Sarcoma (FUS) is a multifunctional RNA binding protein (RBP). FUS mutations lead to its cytoplasmic mislocalization and cause the neurodegenerative disease amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Here, we use mouse and human models with endogenous ALS-associated mutations to study the early consequences of increased cytoplasmic FUS. We show that in axons, mutant FUS condensates sequester and promote the phase separation of fragile X mental retardation protein (FMRP), another RBP associated with neurodegeneration. This leads to repression of translation in mouse and human FUS-ALS motor neurons and is corroborated in vitro, where FUS and FMRP copartition and repress translation. Last, we show that translation of FMRP-bound RNAs is reduced in vivo in FUS-ALS motor neurons. Our results unravel new pathomechanisms of FUS-ALS and identify a novel paradigm by which mutations in one RBP favor the formation of condensates sequestering other RBPs, affecting crucial biological functions, such as protein translation.
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