GALNT6 Stabilizes GRP78 Protein by O-glycosylation and Enhances its Activity to Suppress Apoptosis Under Stress Condition.
GALNT6 Stabilizes GRP78 Protein by O-glycosylation and Enhances its Activity to Suppress Apoptosis Under Stress Condition.
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DOI：
10.1016/j.neo.2016.11.007
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发表时间：
2017-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Park JH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lin J;Chung S;Ueda K;Matsuda K;Nakamura Y;Park JH
我们以前报道过的O型糖基转移酶，GALNT 6（多肽N-乙酰氨基半乳糖转移酶6）的过度表达在乳腺癌的发生中发挥了关键作用。为了进一步研究GALNT 6的生物学功能，我们使用VVA（Vicia villosa agglutinin）凝集素（特异于GalNAc-Ser/Thr）下拉方法筛选GALNT 6的底物蛋白，随后进行质谱分析。在这里，我们报告GRP 78（葡萄糖调节蛋白78，也称为HSPA 5，热休克70 kDa蛋白5），它在癌细胞中高度表达，并表明在各种细胞过程中发挥重要作用，包括ER（内质网）应激和自噬，作为GALNT 6的一种新底物。我们发现GALNT 6诱导的O-糖基化对于GRP 78的稳定性、其在ER中的亚细胞定位及其抗凋亡功能至关重要。此外，我们证明GRP 78的过表达对于GALNT 6的高尔基体到ER的重新定位可能是重要的。总之，我们的研究揭示了GRP 78蛋白O-糖基化的生物学意义，它可能在癌细胞的存活中发挥重要作用，从而为癌细胞死亡提供了新的见解，并为开发针对GALNT 6-GRP 78通路的抗癌治疗提供了有用的信息。
We previously reported that overexpression of an O-type glycosyltransferase, GALNT6 (polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 6) played critical roles in mammary carcinogenesis. To further investigate the biological function of GALNT6, we screened a substrate protein(s) of GALNT6 using a VVA (Vicia villosa agglutinin) lectin (specific to GalNAc-Ser/Thr) pull-down method followed by mass spectrometry analysis. Here we report GRP78 (glucose-regulated protein 78, also known as HSPA5, heat shock 70 kDa protein 5), which is highly expressed in cancer cells and indicated to play important roles in various cellular processes including ER (endoplasmic reticulum) stress and autophagy, as a novel substrate of GALNT6. We found that GALNT6-induced O-glycosylation is critical for the stability of GRP78, its subcellular localization in ER, and its anti-apoptotic function. Furthermore, we demonstrated that overexpression of GRP78 could be important for Golgi-to-ER relocation of GALNT6. Collectively, our study revealed biological significances of O-glycosylation of GRP78 protein, which might play significant roles in the survival of cancer cells, and thus provided a new insight in cancer cell death and useful information for development of anti-cancer treatment targeting the GALNT6-GRP78 pathway.
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