Rational and modular design of potent ligands targeting the RNA that causes myotonic dystrophy 2.
Rational and modular design of potent ligands targeting the RNA that causes myotonic dystrophy 2.
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DOI：
10.1021/cb900025w
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发表时间：
2009-05-15
影响因子：
4
通讯作者：
Disney, Matthew D.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lee, Melissa M.;Pushechnikov, Alexei;Disney, Matthew D.
大多数靶向RNA的配体是通过筛选结合配体库成员的治疗靶点来鉴定的。构建RNA结合物的一种潜在的替代方法是通过合理的设计，利用有关配体喜欢结合的RNA基序的信息。在本文中，我们描述了这样一种设计模块化组装配体的方法，靶向导致2型肌强直性营养不良（DM2）的RNA，这是一种目前无法治疗的疾病。先前的一项研究发现，6 ' - n -5-己糖酸卡那霉素A倾向于结合2×2核苷酸，嘧啶丰富的RNA内环。在导致DM2的RNA发夹中发现了这种环的多个拷贝。然后将1配体模块化地展示在具有不同数量和间距的肽样支架上，以同时靶向多个内部环。测试了模块化组装的配体与一系列rna的结合以及抑制毒性DM2 rna -肌盲蛋白（MBNL-1）相互作用的形成。最有效的配体显示3个1模块，每个模块由4个间隔亚单体分开，抑制rna -蛋白复合物的形成，IC50为25 nM。与MBNL-1相比，该配体对DM2 RNA具有更高的亲和力和特异性。它与DM2 RNA的结合至少比相关RNA紧密20倍，比MBNL-1紧密15倍。显示6 ' - n -5-己糖酸neamine的相关对照肽抑制RNA-蛋白相互作用的能力弱100倍，与DM2 RNA结合的能力弱125倍。对小鼠成肌细胞系的摄取研究也表明，最有效的配体是细胞渗透性的。
Most ligands targeting RNA are identified through screening a therapeutic target for binding members of a ligand library. A potential alternative way to construct RNA binders is through rational design using information about the RNA motifs ligands prefer to bind. Herein, we describe such an approach to design modularly assembled ligands targeting the RNA that causes myotonic dystrophy type 2 (DM2), a currently untreatable disease. A previous study identified that 6′-N-5-hexynoate kanamycin A prefers to bind 2×2 nucleotide, pyrimidine-rich RNA internal loops. Multiple copies of such loops were found in the RNA hairpin that causes DM2. The 1 ligand was then modularly displayed on a peptoid scaffold with varied number and spacing to target several internal loops simultaneously. Modularly assembled ligands were tested for binding to a series of RNAs and for inhibiting the formation of the toxic DM2 RNA-muscleblind protein (MBNL-1) interaction. The most potent ligand displays three 1 modules, each separated by four spacing submonomers, and inhibits the formation of the RNA-protein complex with an IC50 of 25 nM. This ligand is higher affinity and more specific for binding DM2 RNA than MBNL-1. It binds the DM2 RNA at least 20-times more tightly than related RNAs and 15-fold more tightly than MBNL-1. A related control peptoid displaying 6′-N-5-hexynoate neamine is >100-fold less potent at inhibiting the RNA-protein interaction and binds to DM2 RNA >125-fold more weakly. Uptake studies into a mouse myoblast cell line also show that the most potent ligand is cell permeable.
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