Direct interaction between Nrf2 and p21(Cip1/WAF1) upregulates the Nrf2-mediated antioxidant response.
Direct interaction between Nrf2 and p21(Cip1/WAF1) upregulates the Nrf2-mediated antioxidant response.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2009.04.029
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发表时间：
2009-06-26
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Zhang, Donna D.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chen, Weimin;Sun, Zheng;Wang, Xiao-Jun;Jiang, Tao;Huang, Zheping;Fang, Deyu;Zhang, Donna D.
在氧化应激反应中，Nrf 2和p21 Cip 1/WAF 1均上调以保护细胞免受氧化损伤。Nrf 2被Keap 1二聚体不断泛素化，Keap 1二聚体与Nrf 2中的弱结合29 DLG基序和强结合79 ETGE基序相互作用，导致Nrf 2降解。Keap 1上氧化还原敏感的半胱氨酸残基的修饰破坏了Keap 1 - 29 DLG的结合，导致Nrf 2泛素化减少和抗氧化反应的激活。然而，p21保护细胞免受氧化损伤的潜在机制仍不清楚。在这里，我们提出的分子和遗传证据表明，p21的抗氧化功能是通过激活Nrf 2介导的Nrf 2蛋白的稳定。p21中的154 KRR基序直接与Nrf 2中的29 DLG和79 ETGE基序相互作用，因此与Keap 1竞争Nrf 2结合，损害Nrf 2的泛素化。此外，我们的研究结果的生理意义证明在体内使用p21缺陷小鼠。
In response to oxidative stress, Nrf2 and p21 Cip1/WAF1 are both upregulated to protect cells from oxidative damage. Nrf2 is constantly ubiquitinated by a Keap1 dimer that interacts with a weak-binding 29DLG motif and a strong-binding 79ETGE motif in Nrf2, resulting in degradation of Nrf2. Modification of the redox-sensitive cysteine residues on Keap1 disrupts the Keap1-29DLG binding, leading to diminished Nrf2 ubiquitination and activation of the antioxidant response. However, the underlying mechanism by which p21 protects cells from oxidative damage remains unclear. Here, we present molecular and genetic evidence suggesting that the antioxidant function of p21 is mediated through activation of Nrf2 by stabilizing the Nrf2 protein. The 154KRR motif in p21 directly interacts with the 29DLG and 79ETGE motifs in Nrf2, and thus, competes with Keap1 for Nrf2 binding, compromising ubiquitination of Nrf2. Furthermore, the physiological significance of our findings was demonstrated in vivo using p21-deficient mice.
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