Dual proteolytic pathways govern glycolysis and immune competence.
Dual proteolytic pathways govern glycolysis and immune competence.
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DOI：
10.1016/j.cell.2014.12.001
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发表时间：
2014-12-18
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Su HC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lu W;Zhang Y;McDonald DO;Jing H;Carroll B;Robertson N;Zhang Q;Griffin H;Sanderson S;Lakey JH;Morgan NV;Reynard LN;Zheng L;Murdock HM;Turvey SE;Hackett SJ;Prestidge T;Hall JM;Cant AJ;Matthews HF;Koref MF;Simon AK;Korolchuk VI;Lenardo MJ;Hambleton S;Su HC
蛋白酶体和溶酶体构成主要的细胞系统，其分解代谢蛋白质以回收游离氨基酸用于能量和新蛋白质合成。三肽基肽酶II（TPPII）是一种大的胞质蛋白水解复合物，与蛋白酶体-泛素蛋白降解途径串联起作用。我们发现，常染色体隐性TPP 2突变导致人类反复感染、自身免疫和神经发育迟缓。我们表明，TPPII在哺乳动物细胞中的主要功能是维持氨基酸水平，TPPII缺陷细胞通过增加溶酶体数量和蛋白水解活性来补偿。然而，过多的溶酶体通过伴侣介导的自噬消耗关键的糖酵解酶己糖激酶-2，从而扰乱细胞代谢。这减少了糖酵解并损害了包括IFN-γ和IL-1β在内的效应细胞因子的产生。因此，TPPII控制细胞内氨基酸可用性、溶酶体数量和糖酵解之间的平衡，这对适应性和先天免疫以及神经发育健康至关重要。
Proteasomes and lysosomes constitute the major cellular systems that catabolize proteins to recycle free amino acids for energy and new protein synthesis. Tripeptidyl peptidase II (TPPII) is a large cytosolic proteolytic complex that functions in tandem with the proteasome-ubiquitin protein degradation pathway. We found that autosomal recessive TPP2 mutations cause recurrent infections, autoimmunity, and neurodevelopmental delay in humans. We show that a major function of TPPII in mammalian cells is to maintain amino acid levels, and that TPPII-deficient cells compensate by increasing lysosome number and proteolytic activity. However, the overabundant lysosomes derange cellular metabolism by consuming the key glycolytic enzyme hexokinase-2 through chaperone-mediated autophagy. This reduces glycolysis and impairs the production of effector cytokines including IFN-γ and IL-1β. Thus, TPPII controls the balance between intracellular amino acid availability, lysosome number, and glycolysis, which is vital for adaptive and innate immunity and neurodevelopmental health.
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