Modulation of ammonium perfluorooctanoate-induced hepatic damage by genetically different PPARα in mice.
Modulation of ammonium perfluorooctanoate-induced hepatic damage by genetically different PPARα in mice.
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DOI：
10.1007/s00204-011-0704-3
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发表时间：
2012-01
影响因子：
6.1
通讯作者：
Nakajima T
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Nakagawa T;Ramdhan DH;Tanaka N;Naito H;Tamada H;Ito Y;Li Y;Hayashi Y;Yamagishi N;Yanagiba Y;Aoyama T;Gonzalez FJ;Nakajima T
全氟辛酸是过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPARα) 的配体。 0.1 和 0.3 mg/kg 剂量的全氟辛酸铵 (APFO) 可以激活小鼠 PPARα，但不能激活人 PPARα。本研究旨在阐明毫克量级的APFO是否可以激活人PPARα，以及该受体是否参与APFO引起的慢性肝损伤。将雄性 Sv/129 野生型 (mPPARα)、Pparα 缺失和人源化 PPARα (hPPARα) 小鼠（8 周龄）分为三组。第一个用水处理，另外两个分别用 1.0 和 5.0 mg/kg APFO 口服处理 6 周。两种剂量对小鼠和人类 PPARα 的激活程度相似或较低。 APFO 剂量依赖性地增加 Pparα 缺失和 hPPARα 小鼠的肝甘油三酯水平，但相反降低 mPPARα 小鼠的肝甘油三酯水平。 APFO 诱导的肝损伤在三个基因分型组之间存在显着差异：所有基因分型小鼠均观察到单细胞坏死；仅在 Pparα 缺失小鼠中出现炎症细胞和大泡脂肪变性； hPPARα 和 Pparα 缺失小鼠的微泡脂肪变性和水样变性。这些差异背后的分子机制可能归因于参与脂质稳态（PPARα、β-和ω-氧化酶以及二酰基甘油酰基转移酶）和解偶联蛋白2的基因表达。因此，毫克级APFO以不同的方式激活小鼠和人类PPARα，这可能反映了组织病理学上不同类型的肝损伤。
Perfluorooctanoic acid is a ligand for peroxisome proliferator-activated receptor (PPARα). Ammonium perfluorooctanoate (APFO) at 0.1 and 0.3 mg/kg doses activated mouse PPARα, but not human PPARα. This study aimed to clarify whether milligram-order APFO can activate human PPARα, and the receptor is involved in APFO-induced chronic hepatic damage. Male Sv/129 wild-type (mPPARα), Pparα-null, and humanized PPARα (hPPARα) mice (8 weeks old) were divided into three groups. The first was treated with water and the other two with 1.0 and 5.0 mg/kg APFO for 6 weeks, orally, respectively. Both doses activated mouse and human PPARα to a similar or lower degree in the latter. APFO dose dependently increased hepatic triglyceride levels in Pparα-null and hPPARα mice, but conversely decreased those in mPPARα ones. APFO-induced hepatic damage differed markedly among the three genotyped groups: single-cell necrosis was observed in all genotyped mice; inflammatory cells and macrovesicular steatosis only in Pparα-null mice; and microvesicular steatosis and hydropic degenerations in hPPARα and Pparα-null mice. The molecular mechanism underlying these differences may be attributable to those of gene expressions involved in lipid homeostasis (PPARα, β- and ω-oxidation enzymes, and diacylglycerol acyl-transferases) and uncoupling protein 2. Thus, milligram-order APFO activated both mouse and human PPARα in a different manner, which may reflect histopathologically different types of hepatic damage.
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