Selective repression of MEF2 activity by PKA-dependent proteolysis of HDAC4.
Selective repression of MEF2 activity by PKA-dependent proteolysis of HDAC4.
复制标题
DOI：
10.1083/jcb.201105063
复制
发表时间：
2011-10-31
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Olson EN
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Backs J;Worst BC;Lehmann LH;Patrick DM;Jebessa Z;Kreusser MM;Sun Q;Chen L;Heft C;Katus HA;Olson EN
PKA 和 CaM 激酶 II 均以组蛋白脱乙酰酶 HDAC4 为靶标，因此前者拮抗 MEF2 活性，后者促进 MEF2 活性。组蛋白脱乙酰酶 4 (HDAC4) 通过信号依赖性抑制肌细胞增强因子 2 (MEF2) 和血清反应因子 (SRF) 转录因子来调节许多基因表达程序。在心肌细胞中，钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II (CaMKII) 信号传导至少部分通过磷酸化 HDAC4 促进肥大和病理重塑，从而刺激 MEF2 活性。在本文中，我们描述了一种新机制，蛋白激酶 A (PKA) 通过调节 HDAC4 的蛋白水解来克服 CaMKII 介导的 MEF2 激活。 PKA 诱导 N 端 HDAC4 裂解产物 (HDAC4-NT) 的产生。 HDAC4-NT 选择性抑制 MEF2 的活性，但不抑制 SRF 的活性，从而拮抗 CaMKII 信号传导的促肥大作用，而不影响心肌细胞的存活。因此，HDAC4 充当 CaMKII 和 PKA 途径拮抗作用的分子纽带。这些发现对于理解 CaMKII 和 PKA 发挥相反作用的心脏保护和其他细胞过程的分子基础具有重要意义。
PKA and CaM kinase II both target the histone deacetylase HDAC4 such that the former antagonizes MEF2 activity and the latter promotes it. Histone deacetylase 4 (HDAC4) regulates numerous gene expression programs through its signal-dependent repression of myocyte enhancer factor 2 (MEF2) and serum response factor (SRF) transcription factors. In cardiomyocytes, calcium/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) signaling promotes hypertrophy and pathological remodeling, at least in part by phosphorylating HDAC4, with consequent stimulation of MEF2 activity. In this paper, we describe a novel mechanism whereby protein kinase A (PKA) overcomes CaMKII-mediated activation of MEF2 by regulated proteolysis of HDAC4. PKA induces the generation of an N-terminal HDAC4 cleavage product (HDAC4-NT). HDAC4-NT selectively inhibits activity of MEF2 but not SRF, thereby antagonizing the prohypertrophic actions of CaMKII signaling without affecting cardiomyocyte survival. Thus, HDAC4 functions as a molecular nexus for the antagonistic actions of the CaMKII and PKA pathways. These findings have implications for understanding the molecular basis of cardioprotection and other cellular processes in which CaMKII and PKA exert opposing effects.
登录
查看更多内容
影响因子：
4.6
作者：
Li, Yuwei;Ahrens, Molly J.;Dudley, Andrew T.
通讯作者：
Dudley, Andrew T.
影响因子：
15.9
作者：
Backs, Johannes;Song, Kunhua;Olson, Eric N.
通讯作者：
Olson, Eric N.
影响因子：
7.8
作者：
Kehat, Izhak;Accornero, Federica;Molkentin, Jeffery D.
通讯作者：
Molkentin, Jeffery D.
DOI：
10.1073/pnas.0337639100
发表时间：
2003-02-18
影响因子：
11.1
作者：
Czubryt, MP;McAnally, J;Olson, EN
通讯作者：
Olson, EN
影响因子：
5
作者：
Grimm M;Brown JH
通讯作者：
Brown JH