Bisperoxovanadium promotes motor neuron survival and neuromuscular innervation in amyotrophic lateral sclerosis.
Bisperoxovanadium promotes motor neuron survival and neuromuscular innervation in amyotrophic lateral sclerosis.
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DOI：
10.1186/s13041-021-00867-7
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发表时间：
2021-10-11
期刊：
影响因子：
3.6
通讯作者：
Walker CL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang J;Tierney L;Mann R;Lonsway T;Walker CL
肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 是最常见的运动神经元 (MN) 疾病，目前尚无治愈方法。 MN 的逐渐丧失是 ALS 的标志。我们之前已经展示了磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN) 抑制剂双过氧（吡啶甲酸）钒钾 (bpV[pic]) 在神经损伤模型中的治疗作用，并证明对 MN 存活具有显着的神经保护作用。然而，越来越多的证据表明 PTEN 对 ALS 中 MN 的存活不利。因此，我们假设用 bpV(pic) 治疗运动神经元变性期间的 ALS 突变型超氧化物歧化酶 1 G93A (mSOD1G93A) 小鼠模型和 mSOD1G93A 运动神经元损伤的体外模型可以预防运动神经元损失。为了验证我们的假设，我们对 70 至 90 天龄的 mSOD1G93A 小鼠每天进行腹腔注射 400 μg/kg bpV(pic)。对腰脊髓组织中免疫标记的 MN 和小胶质细胞反应性进行了分析，bpV(pic) 治疗显着改善了 mSOD1G93A 小鼠的腹角运动神经元损失 (p = 0.003)，同时没有显着改变小胶质细胞反应性 (p = 0.701)。 bpV(pic) 治疗也显着增加神经肌肉神经支配 (p = 0.018)，但不影响肌肉萎缩。我们还培养了运动神经元样 NSC-34 细胞，该细胞用质粒转染以过表达突变体 SOD1G93A，并在无血清培养基中将它们饥饿 24 小时，有或没有 bpV(pic) 和 Akt 信号下游抑制剂 LY294002。在体外，bpV(pic) 提高了神经元活力，而 Akt 抑制则逆转了这种保护作用 (p<<0.05)。总之，我们的研究表明全身 bpV(pic) 治疗可能是 ALS 的一种有价值的神经保护疗法。
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is the most common motor neuron (MN) disease, with no present cure. The progressive loss of MNs is the hallmark of ALS. We have previously shown the therapeutic effects of the phosphatase and tensin homolog (PTEN) inhibitor, potassium bisperoxo (picolinato) vanadium (bpV[pic]), in models of neurological injury and demonstrated significant neuroprotective effects on MN survival. However, accumulating evidence suggests PTEN is detrimental for MN survival in ALS. Therefore, we hypothesized that treating the mutant superoxide dismutase 1 G93A (mSOD1G93A) mouse model of ALS during motor neuron degeneration and an in vitro model of mSOD1G93A motor neuron injury with bpV(pic) would prevent motor neuron loss. To test our hypothesis, we treated mSOD1G93A mice intraperitoneally daily with 400 μg/kg bpV(pic) from 70 to 90 days of age. Immunolabeled MNs and microglial reactivity were analyzed in lumbar spinal cord tissue, and bpV(pic) treatment significantly ameliorated ventral horn motor neuron loss in mSOD1G93A mice (p = 0.003) while not significantly altering microglial reactivity (p = 0.701). Treatment with bpV(pic) also significantly increased neuromuscular innervation (p = 0.018) but did not affect muscle atrophy. We also cultured motor neuron-like NSC-34 cells transfected with a plasmid to overexpress mutant SOD1G93A and starved them in serum-free medium for 24 h with and without bpV(pic) and downstream inhibitor of Akt signaling, LY294002. In vitro, bpV(pic) improved neuronal viability, and Akt inhibition reversed this protective effect (p < 0.05). In conclusion, our study indicates systemic bpV(pic) treatment could be a valuable neuroprotective therapy for ALS.
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作者：
Walker CL;Xu XM
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