The DNMT1-PAS1-PH20 axis drives breast cancer growth and metastasis.
The DNMT1-PAS1-PH20 axis drives breast cancer growth and metastasis.
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DNMT1-PAS1-PH20轴驱动乳腺癌生长和转移
DOI：
10.1038/s41392-022-00896-1
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发表时间：
2022-03-21
影响因子：
39.3
通讯作者：
Zhang H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fu Y;Zhang X;Liu X;Wang P;Chu W;Zhao W;Wang Y;Zhou G;Yu Y;Zhang H
PH20是人类透明质酸酶家族的一员，它能降解细胞外基质中的透明质酸，并控制肿瘤的进展。抑制DNA甲基转移酶(DNMT)导致透明质酸水平升高；然而，DNMT抑制剂是否控制PH20仍不清楚。在这里，我们报告了DNMT1抑制剂Decitabine通过激活长的非编码RNA PHACTR2-AS1(PAS1)来抑制PH20的表达。PAS1与RNA结合蛋白Viglin和组蛋白甲基转移酶SUV39H1形成三方复合体。PAS1与Viglin之间的相互作用维持了PAS1的稳定性。同时，PAS1招募SUV39H1来触发PH20的H3K9甲基化，导致其沉默。在功能上，PAS1至少部分地通过抑制PH20来抑制乳腺癌的生长和转移。地西他滨与直接与SUV39H1结合的PAS1-30nT-RNA联合治疗可有效阻断小鼠乳腺癌的生长和转移。综上所述，DNMT1、PAS1和PH20构成了控制乳腺癌生长和转移的调节轴。这些发现表明DNMT1-PAS1-PH20轴是乳腺癌的潜在治疗靶点。
PH20 is a member of the human hyaluronidase family that degrades hyaluronan in the extracellular matrix and controls tumor progression. Inhibition of DNA methyltransferases (DNMTs) leads to elevated hyaluronan levels; however, whether DNMT inhibitors control PH20 remains unclear. Here, we report that the DNMT1 inhibitor, decitabine, suppresses PH20 expression by activating the long non-coding RNA PHACTR2-AS1 (PAS1). PAS1 forms a tripartite complex with the RNA-binding protein vigilin and histone methyltransferase SUV39H1. The interaction between PAS1 and vigilin maintains the stability of PAS1. Meanwhile, PAS1 recruits SUV39H1 to trigger the H3K9 methylation of PH20, resulting in its silencing. Functionally, PAS1 inhibits breast cancer growth and metastasis, at least partially, by suppressing PH20. Combination therapy of decitabine and PAS1-30nt-RNA, which directly binds to SUV39H1, effectively blocked breast cancer growth and metastasis in mice. Taken together, DNMT1, PAS1, and PH20 comprise a regulatory axis to control breast cancer growth and metastasis. These findings reveal that the DNMT1-PAS1-PH20 axis is a potential therapeutic target for breast cancer.
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DOI：
10.1083/jcb.125.5.1157
发表时间：
1994-06
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Lin Y;Mahan K;Lathrop WF;Myles DG;Primakoff P
通讯作者：
Primakoff P
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
--
作者：
McAtee, Caitlin O.;Barycki, Joseph J.;Simpson, Melanie A.
通讯作者：
Simpson, Melanie A.
影响因子：
4.7
作者：
Lantry, LE;Zhang, ZQ;You, M
通讯作者：
You, M
EZH2-H3K27me3-DNMT1 复合物在乳腺癌上皮细胞中协调 wwc1 基因（Hippo/YAP 通路上游效应子）的表观遗传沉默
影响因子：
4.8
作者：
Liu, Xiong;Li, Chun;Li, Yaochen
通讯作者：
Li, Yaochen