Misfolded mutant SOD1 directly inhibits VDAC1 conductance in a mouse model of inherited ALS.
Misfolded mutant SOD1 directly inhibits VDAC1 conductance in a mouse model of inherited ALS.
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DOI：
10.1016/j.neuron.2010.07.019
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发表时间：
2010-08-26
期刊：
影响因子：
16.2
通讯作者：
Cleveland, Don W.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Israelson, Adrian;Arbel, Nir;Da Cruz, Sandrine;Ilieva, Hristelina;Yamanaka, Koji;Shoshan-Barmatz, Varda;Cleveland, Don W.
超氧化物歧化酶（SOD 1）的突变导致肌萎缩侧索硬化症（ALS），这是一种以运动神经元丢失为特征的神经退行性疾病。与构象特异性抗体，我们现在证明，错误折叠的突变体SOD1直接结合到电压依赖性阴离子通道（VDAC 1），一个完整的膜蛋白嵌入外线粒体膜。这种相互作用在分离的脊髓线粒体上发现，并且可以在体外用纯化的组分重建。ADP通过外膜减少脊髓线粒体从突变体SOD1表达ALS大鼠。当在脂质双层中重构时，突变体SOD1与VDAC1的直接结合抑制单个通道的电导。在表达ALS致突变SOD1G37 R的小鼠中，通过靶向基因破坏降低VDAC 1活性可加速致命性瘫痪的发生，从而降低存活率。总之，我们的研究结果建立了错误折叠突变SOD 1和这种遗传性ALS形式的线粒体功能障碍之间的直接联系。
Mutations in superoxide dismutase (SOD1) cause amyotrophic lateral sclerosis (ALS), a neurodegenerative disease characterized by loss of motor neurons. With conformation specific antibodies, we now demonstrate that misfolded mutant SOD1 binds directly to the voltage-dependent anion channel (VDAC1), an integral membrane protein imbedded in the outer mitochondrial membrane. This interaction is found on isolated spinal cord mitochondria and can be reconstituted with purified components in vitro. ADP passage through the outer membrane is diminished in spinal mitochondria from mutant SOD1-expressing ALS rats. Direct binding of mutant SOD1 to VDAC1 inhibits conductance of individual channels when reconstituted in a lipid bilayer. Reduction of VDAC1 activity with targeted gene disruption is shown to diminish survival by accelerating onset of fatal paralysis in mice expressing the ALS-causing mutation SOD1G37R. Taken together, our results establish a direct link between misfolded mutant SOD1 and mitochondrial dysfunction in this form of inherited ALS.
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影响因子：
4.7
作者：
Bilsland, Lynsey G.;Nirmalananthan, Niranjanan;Duchen, Michael R.
通讯作者：
Duchen, Michael R.
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作者：
Cassina, Patricia;Cassina, Adriana;Radi, Rafael
通讯作者：
Radi, Rafael
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作者：
Bendotti, C;Calvaresi, N;De Biasi, S
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作者：
Dupuis, L;di Scala, F;Loeffler, JP
通讯作者：
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DOI：
10.1124/jpet.107.123000
发表时间：
2007-08-01
影响因子：
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作者：
Bordet, Thierry;Buisson, Bruno;Pruss, Rebecca M.
通讯作者：
Pruss, Rebecca M.