Effects of TLR agonists on the hypoxia-regulated transcription factor HIF-1alpha and dendritic cell maturation under normoxic conditions.
Effects of TLR agonists on the hypoxia-regulated transcription factor HIF-1alpha and dendritic cell maturation under normoxic conditions.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0010983
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发表时间：
2010-06-07
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Lepper PM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Spirig R;Djafarzadeh S;Regueira T;Shaw SG;von Garnier C;Takala J;Jakob SM;Rieben R;Lepper PM
树突状细胞（DC）是专业的抗原呈递细胞，代表先天免疫和适应性免疫之间的重要联系。 Toll 样受体 (TLR) 激动剂等危险信号会诱导 DC 成熟，从而导致 T 细胞介导的适应性免疫反应。在这项研究中，我们表明，在含氧量正常的条件下，TLR4 和 TLR2 的外源性和内源性炎症刺激可诱导人单核细胞来源的 DC 中 HIF-1α 的表达。在功能水平上，使用 chetomin (CTM)、YC-1 和地高辛抑制 HIF-1α 不会对 MoDC 成熟或细胞因子分泌产生一致的影响，尽管通过不同机制具有阻断 HIF-1α 稳定或活性的共同作用。缺氧或 CoCl2 稳定 HIF-1α 蛋白不会导致人 DC 成熟。此外，我们还可以证明 TLR 刺激导致 HIF-1α 控制的 VEGF 分泌增加。这些结果表明，用外源性和内源性 TLR 激动剂刺激人 MoDC 会以时间依赖性方式诱导 HIF-1α 的表达。单独缺氧不会诱导 DC 成熟，但能够在 TLR 连接后促进成熟。目前的证据表明，在常氧条件下，不同的靶基因可能会受到 HIF-1α 的影响，其生理作用不同于缺氧引起的生理作用。
Dendritic cells (DC) are professional antigen presenting cells that represent an important link between innate and adaptive immunity. Danger signals such as toll-like receptor (TLR) agonists induce maturation of DC leading to a T-cell mediated adaptive immune response. In this study, we show that exogenous as well as endogenous inflammatory stimuli for TLR4 and TLR2 induce the expression of HIF-1α in human monocyte-derived DC under normoxic conditions. On the functional level, inhibition of HIF-1α using chetomin (CTM), YC-1 and digoxin lead to no consistent effect on MoDC maturation, or cytokine secretion despite having the common effect of blocking HIF-1α stabilization or activity through different mechanisms. Stabilization of HIF-1α protein by hypoxia or CoCl2 did not result in maturation of human DC. In addition, we could show that TLR stimulation resulted in an increase of HIF-1α controlled VEGF secretion. These results show that stimulation of human MoDC with exogenous as well as endogenous TLR agonists induces the expression of HIF-1α in a time-dependent manner. Hypoxia alone does not induce maturation of DC, but is able to augment maturation after TLR ligation. Current evidence suggests that different target genes may be affected by HIF-1α under normoxic conditions with physiological roles that differ from those induced by hypoxia.
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