OCT1 genetic variants influence the pharmacokinetics of morphine in children.
OCT1 genetic variants influence the pharmacokinetics of morphine in children.
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DOI：
10.2217/pgs.13.94
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发表时间：
2013-07
期刊：
影响因子：
2.1
通讯作者：
Sadhasivam S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fukuda T;Chidambaran V;Mizuno T;Venkatasubramanian R;Ngamprasertwong P;Olbrecht V;Esslinger HR;Vinks AA;Sadhasivam S
吗啡处置的个体间差异可能导致吗啡镇痛和不良事件的不可预测的变化。白人儿童比非裔美国儿童有更多的不良反应和更慢的吗啡清除。为了研究儿童静脉注射吗啡药代动力学的变化，我们研究了OCT 1基因多态性的影响。在146名接受腺样体扁桃体切除术的儿童中，可获得146个浓度-时间曲线（每个患者2-4个测量值）。群体药代动力学分析表征了NONMEM®中的曲线，并将测试的OCT 1变体作为协变量。在功能丧失的OCT 1变体的纯合子（n = 9，OCT 1 *2-*5/*2-*5）中异速生长标度的事后贝叶斯吗啡清除率显著低于（20%）野生型（n = 85，OCT 1 *1/*1）和杂合子（n = 52，OCT 1 *1/*2-*5; p < 0.05）。除了体重，OCT 1基因型在静脉注射吗啡药代动力学中起重要作用。白人中缺陷OCT 1变体的等位基因频率相对较高，这可能解释了他们与非洲裔美国儿童相比吗啡清除率较低以及不良事件发生率可能较高的原因。
Large interindividual variability in morphine disposition could contribute to unpredictable variability in morphine analgesia and adverse events. Caucasian children have more adverse effects and slower morphine clearance than African–American children. To study variations in intravenous morphine pharmacokinetics in children, we examined the influence of genetic polymorphisms in OCT1 In 146 children undergoing adenotonsillectomy, 146 concentration–time profiles (2–4 measurements per patient) were available. Population pharmacokinetic ana lysis characterized the profiles in NONMEM® and tested OCT1 variants as covariates. Allometrically scaled post hoc Bayesian morphine clearance in homozygotes of loss-of-function OCT1 variants (n = 9, OCT1*2–*5/*2–*5 was significantly lower (20%) than in wild-type (n = 85, OCT1*1/*1) and heterozygotes (n = 52, OCT1*1/*2–*5; p < 0.05). Besides bodyweight, OCT1 genotypes play a significant role in intravenous morphine pharmacokinetics. Relatively high allelic frequencies of defective OCT1 variants among Caucasians may explain their lower morphine clearance and possibly higher frequencies of adverse events compared with African–American children.
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