DNA methylome changes by estradiol benzoate and bisphenol A links early-life environmental exposures to prostate cancer risk.
DNA methylome changes by estradiol benzoate and bisphenol A links early-life environmental exposures to prostate cancer risk.
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DOI：
10.1080/15592294.2016.1208891
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发表时间：
2016-09
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Ho SM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cheong A;Zhang X;Cheung YY;Tang WY;Chen J;Ye SH;Medvedovic M;Leung YK;Prins GS;Ho SM
在啮齿动物模型中，发育暴露于内分泌干扰化学品（EDCs）、17β-雌二醇-3-苯甲酸酯（EB）和双酚A（BPA）会增加前列腺癌（PCa）的易感性。在这里，我们使用甲基化CpG岛恢复试验（MIRA）辅助的基因组平铺和CpG岛阵列来鉴定Sprague-Dawley大鼠出生后（PND）90背侧前列腺组织中的治疗相关甲基化组变化，这些大鼠经25 µg/幼仔或2，500 µg EB/kg体重（BW）或0.1 µg BPA/幼仔或10 µg BPA/kg BW处理后（PND 1、3和5）。我们鉴定了111个EB相关基因和86个BPA相关基因，其中有20个共同点，具有显著的差异甲基化区域。通路分析显示癌症是最常见的疾病通路。亚硫酸氢盐测序验证了通过阵列分析在15个鉴定的候选基因中观察到的差异甲基化模式。这15个基因中的7个（Pitx 3、Wnt 10 b、Paqr 4、Sox 2、Chst 14、Tpd 52、Creb 314）的甲基化状态与组织样品中的基因表达呈负相关。使用5-氮杂胞苷处理的正常（NbE-1）和癌性（AIT）大鼠前列腺细胞进行的基于细胞的测定增加了6种基因（Paqr 4除外）的DNA甲基化介导的基因表达的证据。这些基因的功能连接与胚胎干细胞多能性有关。此外，使用来自癌症基因组图谱的数据集进行的聚类分析显示，这组7个基因的表达与PCa患者的无复发生存相关。总之，我们的研究表明，基因特异性启动子甲基化的变化，导致早期生活EDC暴露在大鼠中，可能作为预测PCa复发的表观遗传生物标志物，并提出了这种暴露可能影响人类疾病的可能性。
Developmental exposure to endocrine-disrupting chemicals (EDCs), 17β-estradiol-3-benzoate (EB) and bisphenol A (BPA), increases susceptibility to prostate cancer (PCa) in rodent models. Here, we used the methylated-CpG island recovery assay (MIRA)-assisted genomic tiling and CpG island arrays to identify treatment-associated methylome changes in the postnatal day (PND)90 dorsal prostate tissues of Sprague-Dawley rats neonatally (PND1, 3, and 5) treated with 25 µg/pup or 2,500 µg EB/kg body weight (BW) or 0.1 µg BPA/pup or 10 µg BPA/kg BW. We identified 111 EB-associated and 86 BPA-associated genes, with 20 in common, that have significant differentially methylated regions. Pathway analysis revealed cancer as the top common disease pathway. Bisulfite sequencing validated the differential methylation patterns observed by array analysis in 15 identified candidate genes. The methylation status of 7 (Pitx3, Wnt10b, Paqr4, Sox2, Chst14, Tpd52, Creb3l4) of these 15 genes exhibited an inverse correlation with gene expression in tissue samples. Cell-based assays, using 5-aza-cytidine-treated normal (NbE-1) and cancerous (AIT) rat prostate cells, added evidence of DNA methylation-mediated gene expression of 6 genes (exception: Paqr4). Functional connectivity of these genes was linked to embryonic stem cell pluripotency. Furthermore, clustering analyses using the dataset from The Cancer Genome Atlas revealed that expression of this set of 7 genes was associated with recurrence-free survival of PCa patients. In conclusion, our study reveals that gene-specific promoter methylation changes, resulting from early-life EDC exposure in the rat, may serve as predictive epigenetic biomarkers of PCa recurrence, and raises the possibility that such exposure may impact human disease.
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Zhang J