Dimer Interface in Natural Variant NK1 Is Dispensable for HGF-Dependent Met Receptor Activation.
Dimer Interface in Natural Variant NK1 Is Dispensable for HGF-Dependent Met Receptor Activation.
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DOI：
10.3390/ijms22179240
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发表时间：
2021-08-26
影响因子：
5.6
通讯作者：
Matsumoto K
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Tahira Y;Sakai K;Sato H;Imamura R;Matsumoto K
NK1 是肝细胞生长因子 (HGF) 的剪接变体，通过与 Met 形成 NK1 二聚体和 2:2 复合物来结合并激活 Met 受体。尽管 HGF 激活 Met 的结构机制尚未完全解决，但有人提出 NK1 二聚体结构参与了这种激活。我们研究了 NK1 二聚体界面在 HGF 激活 Met 中的作用。由于N127、V140和K144与头尾相连的NK1二聚体形成密切相关，因此制备了用丙氨酸替换这些残基的突变NK1蛋白。在 Met 酪氨酸磷酸化测定中，与野生型 NK1 相比，N127-NK1、V140-NK1 和 K144-NK1 的活性分别为 8.3%、23.8% 和 52.2%。尽管野生型 NK1 促进细胞迁移和分散，但 N127-NK1、V140-NK1 和 K144-NK1 几乎或很少促进它们，表明这些突变型 NK1 蛋白激活 Met 的活性丧失。相比之下，具有与 NK1 中相同氨基酸替换的突变型 HGF（N127-HGF、V140-HGF 和 K144-HGF）诱导 Met 酪氨酸磷酸化和生物反应，其水平与野生型 HGF 相当。这些结果表明负责 NK1 依赖性 Met 二聚体形成和激活的结构基础不同于负责 HGF 依赖性 Met 激活的结构基础，或者至少是有区别的。
NK1, a splicing variant of hepatocyte growth factor (HGF), binds to and activates Met receptor by forming an NK1 dimer and 2:2 complex with Met. Although the structural mechanism underlying Met activation by HGF remains incompletely resolved, it has been proposed that the NK1 dimer structure participates in this activation. We investigated the NK1 dimer interface’s role in Met activation by HGF. Because N127, V140, and K144 are closely involved in the head-to-tail NK1 dimer formation, mutant NK1 proteins with replacement of these residues by alanine were prepared. In Met tyrosine phosphorylation assays, N127-NK1, V140-NK1, and K144-NK1 showed 8.3%, 23.8%, and 52.2% activity, respectively, compared with wild-type NK1. Although wild-type NK1 promoted cell migration and scattering, N127-NK1, V140-NK1, and K144-NK1 hardly or marginally promoted them, indicating loss of activity of these mutant NK1 proteins to activate Met. In contrast, mutant HGFs (N127-HGF, V140-HGF, and K144-HGF) with the same amino acid replacements as in NK1 induced Met tyrosine phosphorylation and biological responses at levels comparable to those of wild-type HGF. These results indicate that the structural basis responsible for NK1-dependent Met dimer formation and activation differs from, or is at least distinguishable from, the structural basis responsible for HGF-dependent Met activation.
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影响因子：
16.6
作者：
Ito, Kenichiro;Sakai, Katsuya;Suzuki, Yoshinori;Ozawa, Naoya;Hatta, Tomohisa;Natsume, Tohru;Matsumoto, Kunio;Suga, Hiroaki
通讯作者：
Suga, Hiroaki
影响因子：
5.6
作者：
Miao W;Sakai K;Imamura R;Ito K;Suga H;Sakuma T;Yamamoto T;Matsumoto K
通讯作者：
Matsumoto K
DOI：
10.1056/nejmoa2004407
发表时间：
2020-09-03
期刊：
The New England journal of medicine
影响因子：
--
作者：
Paik PK;Felip E;Veillon R;Sakai H;Cortot AB;Garassino MC;Mazieres J;Viteri S;Senellart H;Van Meerbeeck J;Raskin J;Reinmuth N;Conte P;Kowalski D;Cho BC;Patel JD;Horn L;Griesinger F;Han JY;Kim YC;Chang GC;Tsai CL;Yang JC;Chen YM;Smit EF;van der Wekken AJ;Kato T;Juraeva D;Stroh C;Bruns R;Straub J;Johne A;Scheele J;Heymach JV;Le X
通讯作者：
Le X
影响因子：
4.6
作者：
Miao W;Sakai K;Ozawa N;Nishiuchi T;Suzuki Y;Ito K;Morioka T;Umitsu M;Takagi J;Suga H;Matsumoto K
通讯作者：
Matsumoto K
影响因子：
11.4
作者：
LOKKER, NA;MARK, MR;GODOWSKI, PJ
通讯作者：
GODOWSKI, PJ