X Chromosome Contribution to the Genetic Architecture of Primary Biliary Cholangitis.
X Chromosome Contribution to the Genetic Architecture of Primary Biliary Cholangitis.
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DOI：
10.1053/j.gastro.2021.02.061
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发表时间：
2021-06
期刊：
影响因子：
29.4
通讯作者：
Invernizzi P
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Asselta R;Paraboschi EM;Gerussi A;Cordell HJ;Mells GF;Sandford RN;Jones DE;Nakamura M;Ueno K;Hitomi Y;Kawashima M;Nishida N;Tokunaga K;Nagasaki M;Tanaka A;Tang R;Li Z;Shi Y;Liu X;Xiong M;Hirschfield G;Siminovitch KA;Canadian-US PBC Consortium;Italian PBC Genetics Study Group;UK-PBC Consortium;Japan PBC-GWAS Consortium;Carbone M;Cardamone G;Duga S;Gershwin ME;Seldin MF;Invernizzi P
原发性胆汁性胆管炎（PBC）的全基因组关联研究（GWAS）未能发现与该病相关的X染色体（chrX）变异。在这里，我们特别探讨了chrX对PBC的贡献，PBC是一种性二态性复杂的自身免疫性疾病。我们进行了一项chrX全关联研究（XWAS），包括来自5个GWAS（来自意大利、英国、加拿大、中国、日本; 5，244例病例，11，875例对照）的基因型数据。单标记关联分析发现约100个位点显示P<5*10−4，其中最显著的是OTUD 5基因内的信号（rs3027490，P=4.80*10−6; OR=1.39 CI=1.028-1.88;日本队列）。虽然跨种族荟萃分析仅证明了提示性信号，（rs 2239452，在PIM 2基因内定位; OR=1.17，95%CI=1.09-1.26; P=9.93*10−8），人群特异性荟萃分析显示东亚人的全基因组显著位点指向同一区域（rs7059064，定位于GRIPAP 1基因内; P=6.2*10−9，OR=1.33，CI=1.21-1.46）。事实上，rs7059064标记了一个独特的LD块，包括七个基因：TIMM 17 B，PQBP 1，PIM 2，SLC 35 A2，OTUD 5，KCND 1和GRIPAP 1，以及靶向所有这些基因的超级增强子（OTUD 5内的GH 0XJ 048933）。预计GH 0XJ 048933还靶向FOXP 3，FOXP 3是主要的T调节细胞谱系特异性因子。同样，在PBC病例中OTUD 5和FOXP 3 RNA水平上调（分别为1.75和1.64倍）。这项工作代表了chrX对自身免疫性肝病遗传学贡献的第一次全面研究，并揭示了一个新的PBC相关的全基因组显著位点。原发性胆道胆管炎（PBC）是一种自身免疫性肝病，显示出强烈的女性优势。在这里，通过对X染色体进行第一次PBC遗传学研究，我们确定了一个新的基因座，其特征在于存在一个控制元件，可以调节几个PBC和自身免疫相关基因。
Genome-wide association studies (GWAS) in primary biliary cholangitis (PBC) have failed to find X chromosome (chrX) variants associated with the disease. Here, we specifically explore the chrX contribution to PBC, a sexually-dimorphic complex autoimmune disease. We performed a chrX-wide association study (XWAS), including genotype data from five GWAS (from Italy, UK, Canada, China, Japan; 5,244 cases, 11,875 controls). Single-marker association analyses found ~100 loci displaying P<5*10−4, with the most significant being a signal within the OTUD5 gene (rs3027490, P=4.80*10−6; OR=1.39 CI=1.028–1.88; Japanese cohort). While the transethnic meta-analysis evidenced only a suggestive signal (rs2239452, mapping within the PIM2 gene; OR=1.17, 95%CI=1.09–1.26; P=9.93*10−8), the population-specific meta-analysis showed a genome-wide significant locus in East Asians pointing to the same region (rs7059064, mapping within the GRIPAP1 gene; P=6.2*10−9, OR=1.33, CI=1.21–1.46). Indeed, rs7059064 tags a unique LD block including seven genes: TIMM17B, PQBP1, PIM2, SLC35A2, OTUD5, KCND1, and GRIPAP1, as well as a super-enhancer (GH0XJ048933 within OTUD5) targeting all these genes. GH0XJ048933 is predicted to target also FOXP3, the main T regulatory cell lineage-specification factor. Consistently, OTUD5 and FOXP3 RNA levels were upregulated in PBC cases (1.75- and 1.64-fold, respectively). This work represents the first comprehensive study of the chrX contribution to the genetics of an autoimmune liver disease and revealed a novel PBC-related genome-wide significant locus. Primary biliary cholangitis (PBC) is an autoimmune liver disease showing a strong female preponderance. Here, by performing the first PBC genetic study focused on chromosome X, we identified a novel locus characterized by the presence of a control element that may regulate several PBC and autoimmune-relevant genes.
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影响因子：
4.8
作者：
Deng, Guoping;Nagai, Yasuhiro;Greene, Mark I.
通讯作者：
Greene, Mark I.
全基因组的荟萃分析鉴定了与原发性胆道肝硬化相关的三个基因座。
影响因子：
30.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
5
作者：
Invernizzi, P.;Ransom, M.;Raychaudhuri, S.;Kosoy, R.;Lleo, A.;Shigeta, R.;Franke, A.;Bossa, F.;Amos, C. I.;Gregersen, P. K.;Siminovitch, K. A.;Cusi, D.;de Bakker, P. I. W.;Podda, M.;Gershwin, M. E.;Seldin, M. F.
通讯作者：
Seldin, M. F.
影响因子：
14.2
作者：
Lin, W;Truong, N;Chatila, TA
通讯作者：
Chatila, TA
DOI：
10.1093/database/bax028
发表时间：
2017-01-01
期刊：
Database : the journal of biological databases and curation
影响因子：
--
作者：
Fishilevich S;Nudel R;Rappaport N;Hadar R;Plaschkes I;Iny Stein T;Rosen N;Kohn A;Twik M;Safran M;Lancet D;Cohen D
通讯作者：
Cohen D