Mouse brain proteomics establishes MDGA1 and CACHD1 as in vivo substrates of the Alzheimer protease BACE1
Mouse brain proteomics establishes MDGA1 and CACHD1 as in vivo substrates of the Alzheimer protease BACE1
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小鼠脑蛋白质组学将 MDGA1 和 CACHD1 确定为阿尔茨海默病蛋白酶 BACE1 的体内底物
DOI：
10.1096/fj.201902347r
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发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Lichtenthaler SF
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rudan Njavro J;Jedlicka P;Müller SA;Lichtenthaler SF
蛋白酶β位点APP裂解酶1（BACE 1）在神经系统中具有基本功能。它的抑制是阿尔茨海默病的主要治疗方法，因为BACE 1切割淀粉样前体蛋白（APP），从而催化致病性淀粉样β（Aβ）肽产生的第一步。然而，BACE 1切割许多额外的膜蛋白除了APP。这些底物中的大多数已被确定在体外，但只有少数进一步验证或在体内的特点。为了鉴定具有体内相关性的BACE 1底物，我们使用了野生型和BACE 1缺陷型（BACE 1 KO）小鼠脑的基于同位素标记的定量蛋白质组学。该方法鉴定了已知的BACE 1底物，包括L1和接触蛋白-2的紧密同源物，发现其在BACE 1 KO脑的膜部分中富集。通过使用原代神经元和小鼠脑的免疫印迹，鉴定了在突触传递中具有功能的VWFA和含有缓存结构域的蛋白1（CACHD）1和含有MAM结构域的糖基磷脂酰肌醇锚蛋白1（MDGA 1），并在体内验证了其为新的BACE 1底物。抑制或删除原代神经元中的BACE 1导致底物裂解的明显抑制，并伴随CACHD 1和MDGA 1全长蛋白水平的增加。两种蛋白质中的BACE 1切割位点被确定为位于质膜结构域内。总之，本研究鉴定并验证了CACHD 1和MDGA 1作为BACE 1的新型体内底物，表明这两种蛋白质的切割可能有助于BACE 1在神经系统中的众多功能。
The protease beta‐site APP cleaving enzyme 1 (BACE1) has fundamental functions in the nervous system. Its inhibition is a major therapeutic approach in Alzheimer's disease, because BACE1 cleaves the amyloid precursor protein (APP), thereby catalyzing the first step in the generation of the pathogenic amyloid beta (Aβ) peptide. Yet, BACE1 cleaves numerous additional membrane proteins besides APP. Most of these substrates have been identified in vitro, but only few were further validated or characterized in vivo. To identify BACE1 substrates with in vivo relevance, we used isotope label‐based quantitative proteomics of wild type and BACE1‐deficient (BACE1 KO) mouse brains. This approach identified known BACE1 substrates, including Close homolog of L1 and contactin‐2, which were found to be enriched in the membrane fraction of BACE1 KO brains. VWFA and cache domain‐containing protein 1 (CACHD)1 and MAM domain‐containing glycosylphosphatidylinositol anchor protein 1 (MDGA1), which have functions in synaptic transmission, were identified and validated as new BACE1 substrates in vivo by immunoblots using primary neurons and mouse brains. Inhibition or deletion of BACE1 from primary neurons resulted in a pronounced inhibition of substrate cleavage and a concomitant increase in full‐length protein levels of CACHD1 and MDGA1. The BACE1 cleavage site in both proteins was determined to be located within the juxtamembrane domain. In summary, this study identifies and validates CACHD1 and MDGA1 as novel in vivo substrates for BACE1, suggesting that cleavage of both proteins may contribute to the numerous functions of BACE1 in the nervous system.
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海老名，Y.：Proc.Natl.Acad.Sci.USA。
DOI：
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发表时间：
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期刊：
影响因子：
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作者：
通讯作者：
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信号肽肽酶样 3 (SPPL3) 释放聚糖修饰酶可调节细胞 N-糖基化
DOI：
10.15252/embj.201488375
发表时间：
2014
期刊：
The EMBO Journal
影响因子：
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作者：
M. Voss;U. Künzel;Fabian Higel;Peer;A. Colombo;Akio Fukumori;Martina Haug;Bärbel Klier;Gudula Grammer;Andreas Seidl;B. Schröder;R. Obst;H. Steiner;S. Lichtenthaler;C. Haass;Regina Fluhrer
通讯作者：
Regina Fluhrer
系统蛋白质组学分析鉴定胰腺 (cid:1) -细胞中的 (cid:1) -位点淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶 2 和 1（BACE2 和 BACE1）底物
DOI：
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发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
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作者：
Ina Stützer;N. Selevsek;D. Esterházy;A. Schmidt;R. Aebersold;M. Stoffel
通讯作者：
M. Stoffel
影响因子：
4.4
作者：
Voytyuk I;Mueller SA;Herber J;Snellinx A;Moechars D;van Loo G;Lichtenthaler SF;De Strooper B
通讯作者：
De Strooper B
DOI：
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发表时间：
2004
期刊：
Molecular and cellular neurosciences
影响因子：
--
作者：
L. Pastorino;A. Ikin;S. Lamprianou;N. Vacaresse;J. Revelli;K. Platt;P. Paganetti;P. Mathews;
通讯作者：
L. Pastorino;A. Ikin;S. Lamprianou;N. Vacaresse;J. Revelli;K. Platt;P. Paganetti;P. Mathews;