Single-chain HLA-A2 MHC trimers that incorporate an immundominant peptide elicit protective T cell immunity against lethal West Nile virus infection.
Single-chain HLA-A2 MHC trimers that incorporate an immundominant peptide elicit protective T cell immunity against lethal West Nile virus infection.
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DOI：
10.4049/jimmunol.0903955
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发表时间：
2010-04-15
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Hansen TH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kim S;Li L;McMurtrey CP;Hildebrand WH;Weidanz JA;Gillanders WE;Diamond MS;Hansen TH
产生强大的 CD8+T 细胞反应是 DNA 疫苗开发面临的持续挑战。经典 DNA 质粒免疫遇到的一个问题是产生的肽与 MHC I 类分子非共价且短暂地结合，因此可能无法持久刺激 CD8+ T 细胞反应。为了解决这个问题并增强抗原肽/MHC复合物的表达和呈递，我们生成了单链三聚体（SCT），该单链三聚体由一条多肽链组成，该多肽链具有抗原肽、β2-微球蛋白和通过柔性接头连接的H链的线性组合物。在这项研究中，我们测试了 SCT 的预组装性质是否使其能够有效引发针对病原体的保护性 CD8+ T 细胞反应。构建了编码 SCT 的 DNA 质粒，其中包含人 MHC I 类分子 HLA-A2 和源自西尼罗河病毒 (WNV) 包膜蛋白的免疫显性肽 SVG9。接种编码 SVG9/HLA-A2 SCT 的 DNA 疫苗的 HLA-A2 转基因小鼠产生了强大的表位特异性 CD8+ T 细胞反应，并在致命的 WNV 攻击后表现出更高的存活率和更低的大脑病毒负荷。 SCT 中包含 CD4+ Th 细胞表位并没有增加 SVG9 特异性 CD8+ T 细胞的频率，但确实增强了对 WNV 攻击的保护。总体而言，这些研究结果表明，SCT 平台可以诱导针对致命病毒感染的保护性 CD8+ T 细胞反应，并且可以与引发强大中和抗体反应的免疫原配对，以产生能够最佳激活适应性免疫各个方面的疫苗。
The generation of a robust CD8+T cell response is an ongoing challenge for the development of DNA vaccines. One problem encountered with classical DNA plasmid immunization is that peptides produced are noncovalently and transiently associated with MHC class I molecules and thus may not durably stimulate CD8+ T cell responses. To address this and enhance the expression and presentation of the antigenic peptide/MHC complexes, we generated single-chain trimers (SCTs) composed of a single polypeptide chain with a linear composition of antigenic peptide, β2-microglobulin, and H chain connected by flexible linkers. In this study, we test whether the preassembled nature of the SCT makes them effective for eliciting protective CD8+ T cell responses against pathogens. A DNA plasmid was constructed encoding an SCT incorporating the human MHC class I molecule HLA-A2 and the immunodominant peptide SVG9 derived from the envelope protein of West Nile virus (WNV). HLA-A2 transgenic mice vaccinated with the DNA encoding the SVG9/HLA-A2 SCT generated a robust epitope-specific CD8+ T cell response and showed enhanced survival rate and lower viral burden in the brain after lethal WNV challenge. Inclusion of a CD4+ Th cell epitope within the SCT did not increase the frequency of SVG9-specific CD8+ T cells, but did enhance protection against WNV challenge. Overall, these findings demonstrate that the SCT platform can induce protective CD8+ T cell responses against lethal virus infection and may be paired with immunogens that elicit robust neutralizing Ab responses to generate vaccines that optimally activate all facets of adaptive immunity.
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开发具有针对西尼罗河病毒的治疗潜力的人源化单克隆抗体。
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82.9
作者：
Oliphant, Theodore;Engle, Michael;Nybakken, Grant E;Doane, Chris;Johnson, Syd;Huang, Ling;Gorlatov, Sergey;Mehlhop, Erin;Marri, Anantha;Chung, Kyung Min;Ebel, Gregory D;Kramer, Laura D;Fremont, Daved H;Diamond, Michael S
通讯作者：
Diamond, Michael S
DOI：
10.1038/nrg2432
发表时间：
2008-10
期刊：
Nature reviews. Genetics
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
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作者：
Oliphant, Theodore;Nybakken, Grant E.;Diamond, Michael S.
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Diamond, Michael S.
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通讯作者：
Gould, Keith G.