Structural and mechanistic insights into 5-lipoxygenase inhibition by natural products.
Structural and mechanistic insights into 5-lipoxygenase inhibition by natural products.
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天然产物对5-脂氧合酶抑制的结构和机械洞察力。
DOI：
10.1038/s41589-020-0544-7
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发表时间：
2020-07
影响因子：
14.8
通讯作者：
Newcomer ME
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gilbert NC;Gerstmeier J;Schexnaydre EE;Börner F;Garscha U;Neau DB;Werz O;Newcomer ME
白三烯 (LT) 是与哮喘和动脉粥样硬化相关的炎症反应的脂质介质。 LT 生物合成由 5-脂氧合酶 (5-LOX) 在核膜上底物结合 5-LOX 激活蛋白的帮助下启动。在这里，我们对比了两种 5-LOX 天然产物抑制剂结合的结构和功能后果。氧化还原型抑制剂去甲二氢愈创木酸 (NDGA) 位于 5-LOX 活性位点中，现在由于脱辅基酶中覆盖它的螺旋的紊乱而完全暴露。相比之下，乳香中的变构抑制剂 3-乙酰基-11-酮-β-乳香酸 (AKBA) 楔入 5-LOX 的膜结合域和催化域之间，距离催化铁约 30 Å。虽然 NDGA 的酶抑制作用很强，但 AKBA 会促进区域特异性的转变，这在人胚肾 293 细胞和表达 5-LOX 的初级免疫细胞中很明显。我们的结果提出了一种通过利用 5-LOX 中的变构位点开发异构体特异性 5-LOX 抑制剂的新方法。
Leukotrienes (LT) are lipid mediators of the inflammatory response that are linked to asthma and atherosclerosis. LT biosynthesis is initiated by 5-lipoxygenase (5-LOX) with the assistance of the substrate-binding 5-LOX-activating protein at the nuclear membrane. Here, we contrast the structural and functional consequences of the binding of two natural product inhibitors of 5-LOX. The redox-type inhibitor nordihydroguaiaretic acid (NDGA) is lodged in the 5-LOX active site, now fully exposed by disordering of the helix that caps it in the apo-enzyme. In contrast, the allosteric inhibitor 3-acetyl-11-keto-beta-boswellic acid (AKBA) from frankincense wedges between the membrane-binding and catalytic domains of 5-LOX, some 30 Å from the catalytic iron. While enzyme inhibition by NDGA is robust, AKBA promotes a shift in the regiospecificity, evident in human embryonic kidney 293 cells and in primary immune cells expressing 5-LOX. Our results suggest a new approach to isoform-specific 5-LOX inhibitor development through exploitation of an allosteric site in 5-LOX.
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DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH
影响因子：
2.9
作者：
Choi, Jongkeun;Chon, Jae Kyung;Shin, Whanchul
通讯作者：
Shin, Whanchul
影响因子：
4.8
作者：
Eek, Priit;Jaerving, Reet;Samel, Nigulas
通讯作者：
Samel, Nigulas
DOI：
10.1126/science.1197203
发表时间：
2011-01-14
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Gilbert NC;Bartlett SG;Waight MT;Neau DB;Boeglin WE;Brash AR;Newcomer ME
通讯作者：
Newcomer ME
影响因子：
5.6
作者：
Laskowski, Roman A.;Swindells, Mark B.
通讯作者：
Swindells, Mark B.