Antagonistic effect of the matricellular signaling protein CCN3 on TGF-beta- and Wnt-mediated fibrillinogenesis in systemic sclerosis and Marfan syndrome.
Antagonistic effect of the matricellular signaling protein CCN3 on TGF-beta- and Wnt-mediated fibrillinogenesis in systemic sclerosis and Marfan syndrome.
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DOI：
10.1038/jid.2010.15
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发表时间：
2010-06
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通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
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作者：
异常原纤维生成与结缔组织疾病 (CTD) 相关，包括马凡综合征 (MFS)、系统性硬化症 (SSc) 和紧皮 (Tsk) 小鼠。我们之前已经表明，TGF-β 和 Wnt 刺激原纤维蛋白 1 组装，并且原纤维蛋白 1 和发育调节因子 CCN3 在 Tsk 皮肤中均高度增加。我们研究了 CCN3 在 Tsk 小鼠、MFS 和 SSc 异常纤维蛋白生成中的作用。 Tsk 小鼠中 Smad3 缺失降低了 CCN3 过度表达，表明 TGF-β 至少介导了 Tsk 原纤维蛋白对 CCN3 的部分作用，并且与体外 TGF-β 和 Wnt 对 CCN3 表达的协同作用一致。 MFS 原纤维蛋白对原纤维蛋白 1 组装的破坏降低了 CCN3 表达，早期弥漫性 SSc 患者的皮肤显示 CCN3 和原纤维蛋白 1 表达增加之间存在很强的相关性，表明原纤维蛋白 1 对 CCN3 的调节延伸到了这些 CTD。弥漫性 SSc 皮肤和血清也显示出 Wnt 活性增加的证据，表明这种相关性背后有 Wnt 刺激。 CCN3 过表达显着抑制 fibrillin-1 组装，并阻断其他 TGFβ 和 Wnt 调节的促纤维化基因表达。这些数据共同表明，CCN3 反调节来自 TGF-β 和 Wnt 的正信号，促进原纤维蛋白原纤维形成和促纤维化基因表达。
Abnormal fibrillinogenesis is associated with connective tissue disorders (CTDs), including Marfan syndrome (MFS), systemic sclerosis (SSc) and Tight-skin (Tsk) mice. We have previously shown that TGF-β and Wnt stimulate fibrillin-1 assembly and that fibrillin-1 and the developmental regulator CCN3 are both highly increased in Tsk skin. We investigated the role of CCN3 in abnormal fibrillinogenesis in Tsk mice, MFS, and SSc. Smad3 deletion in Tsk mice decreased CCN3 overexpression, suggesting that TGF-β mediates at least part of the effect of Tsk fibrillin on CCN3 and consistent with a synergistic effect of TGF-β and Wnt in vitro on CCN3 expression. Disruption of fibrillin-1 assembly by MFS fibrillin decreased CCN3 expression and skin from patients with early diffuse SSc showed a strong correlation between increased CCN3 and fibrillin-1 expression, suggesting that CCN3 regulation by fibrillin-1 extends to these CTDs. Diffuse SSc skin and sera also showed evidence of increased Wnt activity, implicating a Wnt stimulus behind this correlation. CCN3 overexpression markedly repressed fibrillin-1 assembly and also blocked other TGFβ- and Wnt-regulated profibrotic gene expression. Together these data indicate that CCN3 counter-regulates positive signals from TGF-β and Wnt for fibrillin fibrillogenesis and profibrotic gene expression.
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发表时间：
2006-12-05
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