Serines 13 and 16 are critical determinants of full-length human mutant huntingtin induced disease pathogenesis in HD mice.
Serines 13 and 16 are critical determinants of full-length human mutant huntingtin induced disease pathogenesis in HD mice.
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DOI：
10.1016/j.neuron.2009.11.020
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发表时间：
2009-12-24
期刊：
影响因子：
16.2
通讯作者：
Yang, X. William
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gu, Xiaofeng;Greiner, Erin R.;Mishra, Rakesh;Kodali, Ravindra;Osmand, Alex;Finkbeiner, Steven;Steffan, Joan S.;Thompson, Leslie Michels;Wetzel, Ronald;Yang, X. William
亨廷顿蛋白（NT17） n端17个氨基酸在丝氨酸13和16上被磷酸化；然而，这些修饰在亨廷顿氏病发病机制中的意义尚不清楚。在这项研究中，我们培育了表达全长突变型亨廷顿蛋白（fl-mhtt）的BAC转基因小鼠，其中丝氨酸13和16突变为天冬氨酸（拟磷或SD）或丙氨酸（耐磷或SA）。两种突变蛋白都保留了亨廷顿蛋白在修复敲除小鼠表型中的基本功能。然而，fl-mhtt诱导的疾病发病机制，包括运动和精神类行为缺陷、mhtt聚集和选择性神经变性在SD小鼠中消失，但在SA小鼠中保留。此外，这些丝氨酸在扩展重复亨廷顿肽中的修饰可以调节体外聚集和淀粉样纤维的形成。总之，我们的研究结果表明，丝氨酸13和16在体内是fl- mhttt诱导的疾病发病机制的关键决定因素，支持亨廷顿蛋白NT17结构域的靶向及其在HD治疗中的修饰。
The N-terminal 17-amino-acids of huntingtin (NT17) can be phosphorylated on serines 13 and 16; however, the significance of these modifications in Huntington’s disease pathogenesis remains unknown. In this study, we developed BAC transgenic mice expressing full-length mutant huntingtin (fl-mhtt) with serines 13 and 16 mutated to either aspartate (phosphomimetic or SD) or alanine (phosphoresistant or SA). Both mutant proteins preserve the essential function of huntingtin in rescuing knockout mouse phenotypes. However, fl-mhtt induced disease pathogenesis, including motor and psychiatric-like behavioral deficits, mhtt aggregation and selective neurodegeneration are abolished in SD but preserved in SA mice. Moreover, modification of these serines in expanded repeat huntingtin peptides modulates aggregation and amyloid fibril formation in vitro. Together, our findings demonstrate that serines 13 and 16 are critical determinants of fl-mhtt-induced disease pathogenesis in vivo, supporting the targeting of huntingtin NT17 domain and its modifications in HD therapy.
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