Exploration of inhibitors of the bacterial LexA repressor-protease.
Exploration of inhibitors of the bacterial LexA repressor-protease.
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DOI：
10.1016/j.bmcl.2022.128702
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发表时间：
2022-06-01
影响因子：
2.7
通讯作者：
Wuest, William M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jaramillo, Ana Victoria Cheng;Cory, Michael B.;Li, Allen;Kohli, Rahul M.;Wuest, William M.
耐药性和耐受性细菌感染导致数十亿美元的医疗费用，每年导致数十万人死亡。目前的抗生素研究工作的大部分集中在分子，虽然新的，是不能免疫的获得性耐药性，很少影响耐受人群。细菌SOS反应与几种耐药性和耐受性机制有关，使其成为有吸引力的抗生素靶标。使用小分子抑制剂靶向部署SOS反应的关键步骤，我们的方法集中在防止部署的机制，如生物膜形成，水平基因转移，和易错的DNA修复。在这里，我们报告的合成和测试类似物的三唑含三环抑制剂的莱克萨蛋白水解，SOS反应的关键事件。我们的研究结果提示，我们的抑制剂的功能可能通过采用b-发夹构象，让人想起的天然裂解环的莱克萨。
Resistant and tolerant bacterial infections lead to billions in healthcare costs and cause hundreds of thousands of deaths each year. The bulk of current antibiotic research efforts focus on molecules which, although novel, are not immune from acquired resistance and seldomly affect tolerant populations. The bacterial SOS response has been implicated in several resistance and tolerance mechanisms, making it an attractive antibiotic target. Using small molecule inhibitors targeting a key step in the deployment of the SOS response, our approach focused on preventing the deployment of mechanisms such as biofilm formation, horizontal gene transfer, and error-prone DNA repair. Herein we report the synthesis and testing of analogs of a triazole-containing tricyclic inhibitor of LexA proteolysis, the key event in the SOS response. Our results hint that our inhibitor’s may function by adopting a b-hairpin conformation, reminiscent of the native cleavage loop of LexA.
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